Botulinumtoxin (BTX), auch Botulinum-Neurotoxin (BoNT), Botox (umgangssprachlich), Botulismustoxin, Botulinustoxin, Botulin ist ein Sammelbegriff für mehrere sehr ähnliche neurotoxische Proteine. Die Neurotoxine werden von verschiedenen Stämmen der Bakterienspezies Clostridium botulinum, Clostridium butyricum, Clostridium baratii sowie Clostridium argentinenseE. J. Schantz, E. A. Johnson: Properties and use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine. In: Microbiol Rev. 1992;56, S. 80–99. gebildet und ausgeschieden; es sind damit Exotoxine.Kent R. Olson: Poisoning & drug overdose. 4. Auflage, McGraw-Hill Professional, 2004, ISBN 0-8385-8172-2, S. 136–138.
Die Wirkung dieser Proteine beruht auf der Hemmung der Erregungsübertragung von Nervenzellen, was neben Störungen des vegetativen Nervensystems insbesondere eine Muskelschwäche bis hin zum Stillstand der Lungenfunktion zur Folge haben kann. Botulinumtoxin ist für Lebewesen wie den Menschen ein tödliches Gift. Die LD50-Werte für Mäuse betragen 3 ng/kg bei InhalationDiane O. Fleming, Debra Long Hunt: Biological Safety: Principles and Practices. ASM Press, 2000, S. 267. bis 4 ng/kg bei subkutaner Aufnahme.H. Bigalke, H. Müller, F. Dreyer: Botulinum A neurotoxin unlike tetanus toxin acts via a neuraminidase sensitive structure. In: Toxicon : official journal of the International Society on Toxinology. Band 24, Nummer 11–12, 1986, S. 1065–1074, , PMID 3564058.
Die Vergiftung mit Botulinustoxinen wird Botulismus genannt und ist eine gefürchtete Lebensmittelvergiftung. Sie kann auch infolge von Darminfektionen und Wundinfektionen mit C. botulinum auftreten. Seit den 1980er-Jahren werden die von dem Bakterium erzeugten toxischen Proteine zu medizinischen Zwecken eingesetzt, vorwiegend zur Behandlung neurologischer Bewegungsstörungen (Dystonie, Spastik, Sialorrhoe). Die Verwendung in der kosmetischen Medizin zur vorübergehenden Abschwächung von Falten (Wirkungsdauer 3–6 Monate) ist in Deutschland seit 1993 zugelassen, wird aber aufgrund der dadurch bedingten massiven Zunahme von Tierversuchen heftig kritisiert.K. Botrill: Growing old disgracefully: The cosmetic use of botulinum toxin. In: ATLA. 31 2003, S. 381–391.M. Balls: Botulinum toxin testing in animals: the questions remain unanswered. In: Alternatives to laboratory animals: ATLA. Band 31, Nummer 6, Dezember 2003, S. 611–615, PMID 15560750 (Review). Außerdem besteht das Risiko gravierender Nervenschäden ohne medizinische Notwendigkeit für den Eingriff.
Clostridium botulinum kommt ubiquitär im Erdboden wie im Sediment von Gewässern vor und bildet widerstandsfähige Endosporen, ebenso wie Clostridium tetani, welches das strukturell ähnliche Tetanustoxin produziert. Welchen evolutionären Nutzen solche für den Wirt pathogenen Wirkstoffe dem parasitierenden Mikroorganismus bringen, ist Gegenstand der Diskussion.B. R. Levin: The evolution and maintenance of virulence in microparasites. In: Emerging infectious diseases. Band 2, Nummer 2, 1996 Apr-Jun, S. 93–102, doi:10.3201/eid0202.960203, PMID 8903208, .
Geschichte Der Botulismus wurde im Februar 1815 vom württembergischen Arzt und Dichter Justinus Kerner das erste Mal wissenschaftlich beschrieben. Kerner erkannte 1820 den Wirkungsmechanismus des Toxins als Hemmung der Nervenleitung und schlug 1822 das Gift, das er als „Fettgift“ und „Fettsäure“ bezeichnete,Boris Sommer, Gerhard Sattler: Botulinumtoxin in der ästhetischen Medizin. 3. Auflage, Georg Thieme Verlag, 2006, ISBN 3-13-137673-2, S. 1–2. in extrem niedrigen Dosen als Arzneistoff für verschiedene nervöse Störungen vor.Peter Moore, Markus Naumann: Handbook of botulinum toxin treatment. 2. Auflage, Wiley-Blackwell, 2003, ISBN 0-632-05957-5, S. 3. Die Mediziner Rupprecht und Müller bezeichneten 1868 die Vergiftung erstmals als Botulismus.Aus der Natur: die neuesten Entdeckungen auf dem Gebiet der Naturwissenschaften. Band 31–34, 1868, S. 346. mini|Clostridium botulinum (Toxintyp A) Das die Vergiftungen verursachende Bakterium wurde 1895–1897 von Emile van Ermengem, einem belgischen Bakteriologen, bei der Untersuchung von Schinken, der damit befallen war und zu drei Todesfällen führte, isoliert. Van Ermengem nannte den Mikroorganismus zunächst Bacillus botulinus, heute wird er als Clostridium botulinum bezeichnet. Schon 1897 stellte Walter Kemper das erste Antiserum gegen Botulinustoxin A her.
Nachdem ab den 1920er-Jahren Botulinumtoxine in größeren Mengen gewonnen werden konnten, gelang 1946 Carl Lammanna in Fort Detrick (Maryland) am USAMRIID die Reindarstellung des Toxintyps A. Dabei wurde der schon früher vermutete Aufbau aus zwei verschiedenen Proteinketten verifiziert.
1949 wiesen Burgen, Dickens und Zatman in London die Hemmung der Acetylcholinsekretion als Ursache der Muskellähmung durch Botulinumtoxin A nach.Peter Moore, Markus Naumann: Handbook of botulinum toxin treatment. 2. Auflage, Wiley-Blackwell, 2003, ISBN 0-632-05957-5, S. 4. Bis um 1970 wurden insgesamt sieben verschiedene Neurotoxin-Serotypen (A, B, C1, D, E, F und G) isoliert.
1973–1978 wurde das Protein erstmals unter Schantz nach einem durch die FDA zugelassenen Verfahren an Freiwilligen als Arzneistoff getestet und 1980 durch Scott erstmals zur Medikation von Strabismus (Schielen) eingesetzt. 1989 erteilte die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA die erste Arzneimittelzulassung für ein Botulinumtoxin-Präparat. Unter dem Namen Oculinum wurde Botulinumtoxin A für die Indikationen Nystagmus („Augenzittern“) und Blepharospasmus (Lidkrampf) zugelassen. Nachdem die Firma Allergan das Produkt 1991 vom damaligen Hersteller übernommen hatte, wurde der Handelsname 1992 in Botox abgeändert. 1993 erfolgte die Zulassung von Botox in Deutschland, ebenso die des Wettbewerberprodukts Dysport (Ipsen).Martina Kerscher: Dermatokosmetik. Steinkopff Verlag, 2. Auflage, 2009. ().Mitchell F. Brin: History of Onabotulinumtoxin A. In: Botulinum Toxin. Procedures in Cosmetic Dermatology, 3 Auflage, 2013. S. 1–7. Im Jahr 1995 wurde in Deutschland von der Firma Merz Pharmaceuticals das Produkt Xeomin zugelassen.
Innerhalb weniger Jahre kamen als weitere Indikationen Spastiken der Gesichtsmuskulatur und Beine, Torticollis spasmodicus (zervikale Dystonie, „Schiefhals“) sowie Sialorrhoe („vermehrter Speichelfluss“) hinzu.
1992 veröffentlichten J. und A. Carruthers einen BerichtJ. Carruthers, A. Carruthers: Treatment of Glabellar Frown Lines with C. Botulinum-A Exotoxin. In: J. Dermatol. Surge Oncol. 18:(1992), S. 17–21. über einen vorübergehenden abschwächenden Effekt von Botulinustoxin A auf Hautfalten (Wirkungsdauer 3–6 Monate).J. E. Frampton, S. E. Easthope: Botulinum toxin A (Botox Cosmetic): a review of its use in the treatment of glabellar frown lines. In: American journal of clinical dermatology. Band 4, Nummer 10, 2003, S. 709–725, PMID 14507232 (Review). Seither wurde das Toxin im kosmetischen Bereich off-label eingesetzt. Eine Zulassung für diese Verwendung erhielten Präparate erst ab 2002.
Seit 2001 wird auch Botulinumtoxin B zur Behandlung der zervikalen Dystonie verwendet.
Etymologie Die Namen für das Bakterium und das Toxin sind von dem lateinischen Wort botulus ‚Wurst‘ abgeleitet, ebenso wie die schon zuvor eingeführte Bezeichnung Botulismus für das Krankheitsbild bei einer Wurstvergiftung. Der Grund ist, dass Vergiftungen mit dem Botulinumtoxin früher häufig im Zusammenhang mit Wurst oder Wurstkonserven standen. Darauf beruht auch die historische Bezeichnung Wurstgift (englisch sausage poison).Frank J. Erbguth, Markus Naumann: Historical aspects of botulinum toxin: Justinus Kerner (1786–1862) and the "sausage poison". In: Neurology. Vol. 53, Issue 8, 1. November 1999, S. 1850.
Das hauptsächlich den Botulismus verursachende Bakterium Clostridium botulinum ist ubiquitär als Spore anzutreffen. Das Bakterium benötigt nichtsaure, extrem sauerstoffarme Milieubedingungen, um auszukeimen und das Toxin zu produzieren. Solche Bedingungen sind in Wurst- und Gemüsekonserven sowie vakuumverpackten Lebensmitteln meist gegeben; zudem gilt die anaerobe Kernzone von Fleisch und Wurst meist als exzellentes Substrat für das Wachstum von Clostridium.Eintrag zu „Botulismus“ im Lexikon der Ernährung. Wissenschaft-Online-Lexika, abgerufen am 11. Dezember 2009.
Struktur mini|Oberflächenmodell von Botulinumtoxin A mit leichter, neurotoxischer Kette (grün) und schwerer Kette (blau) Botulinumtoxine sind hochmolekulare Proteinkomplexe aus der Gruppe der AB-Toxine, die aus zwei Teilen bestehen: Teil A als der leichten Kette, dem eigentlichen lähmend (paralytisch) wirkenden Neurotoxin, sowie Teil B als der schweren Kette, einem nichttoxischen Protein, das eine Bindung an Nervenzellen und eine Aufnahme vermittelt. Über eine Disulfidbrücke sind die beiden Bestandteile miteinander verbunden. Der leichtere neurotoxische Teil ist eine zinkhaltige Endopeptidase. Der B-Teil bindet an die präsynaptische Membran von Nervenzellen. Nach Aufnahme in synaptische Vesikel bildet der N-Terminus der schweren Kette durch die Absenkung des pH-Werts eine Membranpore. Zudem wird die Disulfidbrücke gespalten, wodurch die neurotoxische leichte Kette ins Cytosol diffundieren kann.
Der B-Teil schützt das Neurotoxin vor dem proteolytischen Abbau im sauren Milieu des Magens nach oraler Applikation, so dass das Toxin biologisch verfügbar bleibt und Vergiftungen auslösen kann.Ralf Stahlmann: Botulinumtoxine. In: Deutsche Apothekerzeitung, Nr. 34, S. 46, 2012. Der Komplex dissoziiert jedoch bei neutralem pH-Wert des Gewebes und ist nicht mehr stabil.Flora Chen, Geoffrey M. Kuziemko, Raymond C. Stevens: Biophysical Characterization of the Stability of the 150-Kilodalton Botulinum Toxin, the Nontoxic Component, and the 900-Kilodalton Botulinum Toxin Complex Species. In: Infect Immun., 1998 Jun; 66(6), S. 2420–2425. Ebenfalls instabil wird das Protein bei längerem Erhitzen. Bei der therapeutischen Applikation des Botulinumtoxins haben die Komplexproteine daher keine wesentliche Funktion und tragen nicht zur Wirksamkeit bei. Diskutiert wird allerdings, ob Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit der zugelassenen Medikamente (zum Beispiel die Diffusionskapazität bzw. Ausbreitungsfähigkeit) auf die unterschiedlichen Arten der vorhandenen Hüllproteine zurückzuführen sein können.
Toxintypen Serologisch unterscheidet man die Botulinumtoxine in die Typen A bis G, von denen A und B medizinisch genutzt werden. Lediglich die Typen A, B, E und F sind toxisch für den Menschen. Die Botulinumtoxine besitzen eine große Ähnlichkeit in Bezug auf ihre Struktur und biochemische Wirkung mit dem ebenfalls von Clostridien (Clostridium tetani) gebildeten Tetanustoxin.Botulinustoxin. In: Lexikon der Biologie. Wissenschaft-Online-Lexika; abgerufen am 11. Dezember 2009.
Botulinumtoxin-Serotypen Typ Einige Organismen, in denen der Typ wirksam ist Toxisch für MenschenG. Eisenbrand (Hrsg.), P. Schreier (Hrsg.): RÖMPP Lexikon Lebensmittelchemie. 2. Auflage, Thieme-Verlag, 2006, ISBN 3-13-736602-X, S. 148–149. UniProt / UNII Varianten, Anmerkungen A Mensch (hauptsächlich USA), Küken ja (A1) (A2)UNII: E211KPY694Das medizinisch genutzte BoNT/A existiert in verschiedenen nativen, d. h. komplexierten Formen sowie auch aufgereinigten Formen, die frei von Komplexproteinen sind.R. Stahlmann: Botulinumtoxine. Deutsche Apothekerzeitung, 34/2012 vom 23. August 2012. B Mensch (hauptsächlich Europa), „Kinder-Botulismus“, Pferde, Rinder ja (B) (B1)UNII: 0Y70779M1F Rimabotulinumtoxin B C Wasservögel (C1);Rinder, Pferde, Nerze (C2) nein UNII: FPM7829VMX Botulinumtoxin C1 (Botulinumneurotoxin C)Botulinumtoxin C2 D Rinder, Geflügel nein UNII: 331HTW151K E Mensch ja UNII: T579M564JY F Mensch ja UNII: U1R2P71O7G G Vergiftungsfälle bisher unbekannt nein UNII: 2C3DD06QGJ Gebildet von Clostridium argentinense