mini|Natürliche Penicilline werden von Schimmelpilzen wie beispielsweise Penicillium chrysogenum gebildet
Die Penicilline (Singular: Penicillin, auch Penizillin; von lateinisch penicillium, ‚Pinselschimmel‘) sind eine Gruppe von antibiotisch wirksamen Substanzen, die sich strukturell von der 6-Aminopenicillansäure; Universität Hamburg, Department Chemie.: Bausteine u. Stoffwechselprodukte, Urban & Fischer 2003 – Roche Lexikon Medizin, 5. Aufl. ableiten. Neben natürlich vorkommenden Penicillinen, die als sekundäre Stoffwechselprodukte von verschiedenen Penicillium-, Aspergillus-, Trichophyton- und Streptomyces-Arten gebildet werden, zählt man dazu auch biosynthetisch und teilsynthetisch hergestellte Penicilline. Das zuerst entdeckte natürlich vorkommende Penicillin wurde aus der Pinselschimmelart Penicillium notatum isoliert und ab 1942 therapeutisch eingesetzt.
Penicillin G, ein heute noch therapeutisch verwendetes natürliches Penicillin, gehört zu den ältesten verwendeten Antibiotika, dem neben seinem großen medizinischen Nutzen auch die Vorreiter-Rolle für die wissenschaftliche Verwendung dieser Wirkstoffgruppe zugeschrieben wird. Nach der Neuentdeckung der bereits 1874 von Theodor Billroth erkannten und publizierten antibiotischen Wirksamkeit von Penicillinen durch Alexander Fleming im Jahr 1928 wurde die enorme Bedeutung der Antibiotika für die Medizin erkannt, was das moderne Verständnis der Bedeutung bakterieller Krankheitserreger maßgeblich beeinflusst und revolutioniert hat. In den Jahrzehnten nach seiner Entdeckung trug Penicillin G zur Rettung unzähliger Menschenleben bei. Obwohl es heute zahlreiche Bakterienstämme gibt, die infolge der Verwendung gegen dieses Antibiotikum resistent sind (erste Resistenzen wurden bereits 1940 beobachtet), kann es noch immer weltweit erfolgreich eingesetzt werden.
Penicilline gehören zur Gruppe der β-Lactam-Antibiotika. Die Summenformel lautet R-C9H11N2O4S, wobei „R“ für eine variable Seitenkette steht.
Einteilung Natürlich vorkommende Penicilline Die Muttersubstanz der Penicilline, die 6-Aminopenicillansäure, entsteht biologisch aus L-α-Aminoadipinsäure und den Aminosäuren L-Cystein und L-Valin, wobei zunächst Isopenicillin N gebildet wird. Durch den durch die Acyltransferase katalysierten Austausch des L-α-Aminoadipylrestes durch andere organische Säurereste entstehen verschiedene Penicilline. Von den natürlichen Penicillinen ist nur Penicillin G (Benzylpenicillin) therapeutisch bedeutsam, das fermentativ aus Penicillium chrysogenum gewonnen wird. Es wird nicht so rasch abgebaut wie das stärker wirksame Penicillin K. Unter Verwendung eines entsprechenden Präkursors, der Phenylessigsäure, lässt es sich zudem gezielt fermentativ herstellen. Neben Penicillium-Arten als biologische Produzenten werden Penicilline auch von anderen Schimmelpilzen wie Acremonium chrysogenum (ehemals Cephalosporium acremonium) und Aspergillus nidulans gebildet,Michael T. Madigan, John M. Martinko, Jack Parker: Brock Mikrobiologie. Deutsche Übersetzung herausgegeben von Werner Goebel, 1. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg/Berlin 2000, ISBN 3-8274-0566-1, S. 440–441. sowie von bestimmten Bakterien, die der Ordnung Actinomycetales angehören, beispielsweise produziert Streptomyces clavuligerus Penicillin N.C. E. Higgens, R. E. Kastner: Streptomyces clavuligerus sp. nov., a β-Lactam Antibiotic Producer. In: International Journal of Systematic and Evolutionary Bacteriology. Band 21, Nummer 4, Oktober 1971, S. 326–331, doi:10.1099/00207713-21-4-326. + Natürlich vorkommende Penicilline 200px|zentriert|Strukturformel Penicilline Name Weitere Namen Aktivität –R Summenformel Molare Masse CAS-Nummer PubChem Penicillin F Penicillin I, Penten(2)yl-penicillin 1500 I.E./ml –CH2–CH=CH–CH2–CH3 C14H20N2O4S 312,38 g·mol−1 Penicillin G Penicillin II, Benzylpenicillin 1670 I.E./ml (Natriumsalz) –CH2–C6H5 C16H18N2O4S 334,39 g·mol−1 Penicillin X Penicillin III, p-Hydroxybenzylpenicillin 850–900 I.E./ml –CH2–C6H4–OH C16H18N2O5S 350,39 g·mol−1 Penicillin K Penicillin IV, Heptylpenicillin 2200 I.E./ml –CH2–(CH2)5–CH3 C16H25N2O4S 341,45 g·mol−1 Penicillin DF Dihydropenicillin F, Penicillin H2F, Amylpenicillin 1610 I.E./ml –CH2–(CH2)3–CH3 C14H22N2O4S 314,40 g·mol−1 Penicillin N Adicillin –(CH2)3–CH(NH2)–COOH C14H21N3O6S 359,40 g·mol−1 Penicillin M Isopenicillin N –(CH2)3–CH(NH2)–COOH C14H21N3O6S 359,40 g·mol−1
Bio- und partialsynthetische Penicilline Das oral wirksame Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) entsteht ebenfalls fermentativ, aber nicht spontan, sondern durch Zusatz eines synthetischen Präkursors, der Phenoxyessigsäure („Biosynthese“).
mini|Einteilung der Penicilline nach Eigenschaften Partialsynthetische Weiterentwicklungen der natürlichen Penicilline entstehen durch Umsetzung von 6-Aminopenicillinsäure mit Carbonsäurehalogeniden. Sie zeichnen sich gegenüber dem Penicillin G durch bestimmte Vorteile aus wie Säure- und Penicillinasestabilität oder ein erweitertes Wirkspektrum.
Säurestabile (oral wirksame) Penicilline ohne bzw. mit geringer Penicillinasestabilität Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Propicillin, Pheneticillin Durch eine verminderte Nucleophilie des Carbonylsauerstoffs ist der Angriff von Hydronium-Ionen erschwert, wodurch die Umwandlung zur unwirksamen Penillsäure gehemmt wird. Säurestabile Penicilline werden also durch Magensäure nicht zerstört und können daher oral verabreicht werden. Sie haben das gleiche Wirkspektrum wie Penicillin G.
Penicillinasestabile Penicilline Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Methicillin, Oxacillin Durch Abschirmung des Betalactamringes mit Isoxazolylstrukturen gegenüber der von manchen Erregern gebildeten Penicillinase sind solche Penicilline auch wirksam gegen penicillinasebildende Staphylokokken („Staphylokokken-Penicillin“). Im Vergleich zu Penicillin G ist ihre Wirkstärke deutlich geringer und gegenüber gramnegativen Erregern sind Isoxazolylpenicilline gänzlich wirkungslos.
Breitspektrumpenicilline Aminopenicilline: Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin, Pivampicillin, Sultamicillin Carboxypenicilline: Carbenicillin, Ticarcillin Ureidopenicilline (Acylaminopenicilline): Azlocillin, Piperacillin, Mezlocillin
Durch die Einführung polarer Substituenten vermögen solche hydrophilen Penicilline die Zellwände von gramnegativen Erregern zu passieren, wodurch ihr Wirkspektrum erweitert wird. Die Breitspektrumpenicilline sind teilweise säure- und penicillinaseempfindlich, teilweise ist auch die Wirksamkeit gegenüber einigen grampositiven Bakterien vermindert.
Kein Acylierungsprodukt der 6-Aminopenicillansäure ist das Pivmecillinam, es besitzt jedoch das bicyclische Lactam-Grundgerüst der Penicilline.
Pharmakologie mini|Penicillin-Reklame im Apothekenschaufenster, 1954
Wirkungsmechanismus
Penicilline wirken bei der Zellteilung von Bakterien bakteriolytisch, indem sie in die Neubildung der Zellwand eingreifen, dort die innere Vernetzung verhindern und damit die Zellwand so schwächen, dass diese bei Belastung platzt. Insbesondere grampositive Bakterien, die sich teilen, sterben unter Penicillineinfluss. Das Grundgerüst der Penicilline besteht aus 6-Aminopenicillansäure, einem bicyclischen Dipeptid aus Cystein (L-konfiguriert) und Valin (D-konfiguriert, nach Konfigurationsumkehr im Biosyntheseweg). Dieser sogenannte Beta-Lactam-Ring wird (im dann geöffneten Zustand) von dem bakteriellen Enzym D-Alanin-Transpeptidase gebunden, das für die Quervernetzung der Peptidoglykane in den bakteriellen Zellwänden grampositiver Bakterien zuständig ist. Das Enzym wird vor allem bei sich teilenden Bakterien benötigt, da bei diesen die starre Zellwand geöffnet und zumindest teilweise neu synthetisiert werden muss. Da die Bindung an die D-Alanin-Transpeptidase irreversibel ist, wird dieses Enzym funktionslos. Damit kann das Murein nicht mehr vernetzt und die Neubildung der Zellwand nicht abgeschlossen werden. Das grampositive Bakterium verliert somit den festigenden Schutz dieser Hülle. Daneben kommt es durch wiederholten Auf- und Abbau der defekten Zellwand zu toxischen Abbauprodukten.H. Cho, T. Uehara, T. G. Bernhardt: Beta-lactam antibiotics induce a lethal malfunctioning of the bacterial cell wall synthesis machinery. In: Cell. Band 159, Nummer 6, Dezember 2014, S. 1300–1311, doi:10.1016/j.cell.2014.11.017. PMID 25480295.
Die Wirkung der Penicilline trifft also sich vermehrende Bakterien, nicht aber solche, bei denen keine Zellwand-Neusynthese stattfinden muss. Ist die Zellwand bereits vollständig aufgebaut, so fehlt Penicillin ein Angriffspunkt. Sich nicht vermehrende Bakterien stellen für den Wirtsorganismus aber nur eine geringe Gefahr dar und können durch die körpereigene Immunabwehr leicht unschädlich gemacht werden.
Penicilline wirken nicht nur auf Bakterien, inklusive Cyanobakterien, sondern sie blockieren auch die Teilung der Cyanellen, der photosynthetisch aktiven Organellen der Glaucocystaceae (einer Algenfamilie) sowie der Chloroplasten von Blasenmützenmoosen.Britta Kasten, Ralf Reski: β-Lactam Antibiotics Inhibit Chloroplast Division in a Moss (Physcomitrella patens) but not in Tomato (Lycopersicon esculentum). In: J. Plant Physiol., 1997, 150, S. 137–140 (englisch); Auf die Teilung der Plastiden der höher entwickelten Gefäßpflanzen wie beispielsweise bei Tomaten haben sie jedoch keinen Effekt. Dies ist ein Hinweis darauf, dass bei höheren Pflanzen durch erfolgte, evolutionäre Veränderungen der Plastidteilung β-Lactam-Antibiotika im Allgemeinen auf Chloroplasten keine Wirkung mehr zeigen.
Penicillin G und V wirken nicht gegen gramnegative Bakterien (mit Ausnahme gramnegativer Kokken wie beispielsweise Neisserien), die über ihrer Zellmembran noch eine zusätzliche äußere Membran besitzen. Diese macht den Angriff des Penicillins unmöglich, da es in die Ausbildung der darunter liegenden Peptidoglycanschicht eingreifen muss. Daher ist der Einsatz von Penicillin G und V nur bei grampositiven Bakterien sinnvoll. Gegen gramnegative Bakterien werden strukturelle Varianten wie zum Beispiel Aminopenicilline eingesetzt.
Resistenzen Zahlreiche – aber nicht alle – klinisch vorkommende Bakterien sind heute bereits gegen Penicillin G resistent, was zu einer Reihe von weiterentwickelten β-Lactam-Antibiotika geführt hat. Eine Ausnahme ist etwa das Bakterium Treponema pallidum (Erreger der Syphilis/Lues), gegen das es bisher keine Resistenzentwicklung der Penicilline gab.ÖÄZ v. 25. 2. 2021, S. 3.
Dabei bleibt das Problem der Kreuzresistenzen kritisch, was bedeutet, dass Keime, die einmal eine Resistenz gegen Penicilline entwickelt haben, auch gegen andere β-Lactam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine) unempfindlich werden.
Resistente Mutanten würden eigentlich keinen Schaden anrichten, da sie nur in geringem Maße auftreten. Wirkt jedoch das Penicillin auf die anderen, nichtresistenten Bakterien und eliminiert diese, so kann sich ein resistentes Bakterium viel besser fortpflanzen und wird damit zur Gefahr, da es seine Resistenz an die Folgegenerationen weitervererbt. Durch den Austausch von Resistenzgenen zwischen verschiedenen Bakterienarten wird eine Antibiotikaresistenz auch auf andere Arten weitergetragen. Besonders gefürchtet ist die Methicillinresistenz bei Staphylococcus aureus.
Der Vorgang der Resistenzentwicklung ist ein sehr anschauliches Beispiel der darwinschen Evolutionstheorie (natürliche Selektion); aufgrund der raschen Teilung und Generationenfolge werden die an ihre Umwelt angepassten, resistenten Bakterien selektiert und bilden die Grundlage für spätere Generationen. Die Bildung von penicillinresistenten Stämmen gilt als einer der ersten experimentellen Beweise für beobachtete Mikroevolution. Biologische Grundlage der Wirkstoffgruppe ist die Konkurrenz zwischen den beiden Organismenstämmen Pilze und Bakterien, die auf dieselben Ressourcen angewiesen sind, wobei die Pilze sich mit antibakteriellen wachstumshemmenden Substanzen gegen die Bakterien schützen.