Neurofibromatose Typ 1

mini|Multiple kleine kutane Neurofibrome und ein Café-au-lait-Fleck mini|Lisch-Knötchen

Die Neurofibromatose Typ 1 (kurz: NF1), auch Von-Recklinghausen-Krankheit, Morbus Recklinghausen, kurz auch Neurofibromatose Recklinghausen (benannt nach ihrem Entdecker Friedrich Daniel von Recklinghausen) oder periphere Neurofibromatose, ist eine autosomal-dominant und monogen vererbte Multiorganerkrankung, bei der es zu multiplen Neurofibromen peripherer Nerven und zu Hautmissbildungen kommt.

Etwa 50 Prozent der betroffenen Personen haben eine Neumutation. NF1 betrifft vor allem Haut und Nervensystem. Sie wird daher den neurokutanen Erkrankungen (Phakomatosen) zugeordnet. Typische Veränderungen an der Haut sind Café-au-lait-Flecken sowie Neurofibrome. Als Café-au-lait-Flecken bezeichnet man milchkaffeefarbene Hyperpigmentierungen der Haut. Sie liegen im Niveau der Haut, können bei allen Menschen auftreten und sind harmlos. Bei Menschen mit einer NF1 treten sie gehäuft auf. Als Neurofibrome bezeichnet man gutartige Tumoren, die von den Zellen der Schwann’schen Scheiden kleiner Nervenfasern in der Haut ausgehen. Im zentralen Nervensystem (ZNS) treten gehäuft Tumoren verschiedener Lokalisation auf. Patienten können aufgrund der Erkrankung geistig behindert (minderbegabt) sein und an epileptischen Anfällen leiden. Des Weiteren sind häufig Augen (mit resultierender Sehschwäche) und Knochen mitbetroffen. Die Pubertät kann verfrüht oder verspätet eintreten. Eine Neurofibromatose wird durch eine Veränderung in einem Gen hervorgerufen, welches normalerweise hemmend auf die Zellteilung Einfluss nimmt. Es kommt daher zu überschießender Gewebsvermehrung und damit zu den typischen Veränderungen. Die Diagnose wird meist anhand des klinischen Bildes bereits in der Kindheit gestellt. Da es sich bei Morbus Recklinghausen um eine genetische Erkrankung handelt, ist eine Therapie, welche ihre Ursache beseitigt, derzeit nicht möglich. Es werden daher nur Veränderungen behandelt, die für den Patienten störend oder gefährlich sind. Eine weitere bekannte Form der Neurofibromatose ist die Neurofibromatose Typ 2 (NF2), welche wesentlich seltener auftritt und von einer Mutation auf einem anderen Gen verursacht wird.

Geschichte

Eine eher anekdotische Erstbeschreibung findet sich bei Robert William Smith 1849. Friedrich Daniel von Recklinghausen legte 1882 die erste präzise klinische und pathologische Charakterisierung vor. Alex Thomsen gab um 1900 die ersten statistischen Daten und eine ausführliche Bibliographie heraus. Joseph Merrick, der sogenannte „Elefantenmensch“, galt lange Zeit als ein Beispiel für die entstellenden Auswirkungen der Recklinghausenschen Krankheit. Sein Leben im viktorianischen England war Grundlage für Bücher und Filme, insbesondere David Lynchs Der Elefantenmensch. Merricks schwere Entstellungen prägten die weitverbreiteten falschen Vorstellungen von der Monstrosität der Patienten mit einer Neurofibromatose Typ 1. Nach einer DNA-Analyse im Jahre 2003 litt Merrick aber am Proteus-Syndrom, wobei eine zusätzliche Erkrankung an Neurofibromatose Typ 1 wahrscheinlich ist. Die ältesten noch erhaltenen schriftlichen Schilderungen über die Erkrankung stammen aus dem 13. Jahrhundert.

Inzidenz, Erbgang und Epidemiologie

mini|hochkant|Autosomal-dominanter Erbgang Man schätzt etwa 30 bis 40 Erkrankte auf 100.000 Einwohner, was einer Erwartung von einem betroffenen Kind pro 2500 bis 3300 Geburten entspricht. In der Hälfte der Fälle geht man davon aus, dass eine Neumutation zu den Veränderungen im Erbgut führt. Alle bisherigen Beobachtungen bestätigen den autosomal dominanten Erbgang, was bedeutet, dass ein betroffener Elternteil mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent die Erkrankung an seine Kinder weitergibt. Man findet keine unterschiedlichen Häufigkeiten in verschiedenen Regionen der Erde oder unter Angehörigen anderer ethnischer Gruppen. Allerdings erkranken Männer etwas häufiger als Frauen. Die hohe Rate der Neumutation wird mit dem Umstand erklärt, dass das NF-1-Gen sehr groß ist und somit viel Angriffsfläche für genetische Veränderungen bietet.M. Deckert, G. Reifenberger, U.-N. Riede, W. Schlote, D. R. Thal, O. D. Wiestler: Nervensystem. In: Ursus-Nikolaus Riede, Martin Werner, Hans-Eckart Schäfer (Hrsg.): Allgemeine und Spezielle Pathologie. 5. Auflage. Stuttgart, 2004, S. 1104.

Pathogenese und Molekularbiologie

Die Neurofibromatose Typ 1 war eine der ersten erblichen Tumorerkrankungen, deren Genetik aufgeklärt werden konnte.Bruce Ponder: Neurofibromatosis gene cloned. In: Nature. Band 346, 1990, S. 703. PMID 2117711 Der Neurofibromatose-Typ-1-Lokus liegt auf dem Chromosom 17 Genlocus q11.2.David Viskochil: Deletions and a Translocation Interrupt a Cloned Gene at the Neurofibromatosis Type 1 Locus. In: Cell. Band 62, 1990, S. 187–192. PMID 1694727 Er ist komplex und kodiert möglicherweise für ein den intrazellulären Signalpfad modulierendes Protein. Der Neurofibromatose-Typ-1-Genlocus umspannt ca. 400.000 Basenpaare. In einem mehr als 40.000 Basenpaare großen Intron dieses Locus finden sich drei Gene in entgegengesetzter Leserichtung: OMPG codiert für ein membrangebundenes Glykoprotein des Oligodendrozyten-Myelins, EVI2A und EVI2B codieren für virale Insertionssequenzen. Am Neurofibromatose-Typ-1-Lokus sind Translokationen (1,17) und (17,22), Deletionen, Insertionen und Punktmutationen beschrieben.Margaret R. Wallace: Type 1 Neurofibromatosis Gene, Identification of a Large Transcript Disrupted in Three NF1 Patients. In: Science. Band 249, 1990, S. 181–186. PMID 2134734 Die über 50 Exons des Gens kodieren für verschiedene ca. 9 bis 11 kB große Transkripte.Toru Nishi: Differential expression of two types of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene transcripts related to neuronal differentiation. In: Oncogene. Band 6, 1991, S. 1555–1599. PMID 1923522 Ein ca. 7800 Basenpaare umfassender open reading frame des genomischen Lokus erlaubt die Ableitung eines Proteins mit ca. 2500 Aminosäuren. Das Neurofibromatose-Typ-1-Peptid (Neurofibromin) zeigt Sequenz-Homologien mit dem von Säugetieren bekannten GAP (GTPase aktivierendes Protein)Gangfeng Xu: The Neurofibromatosis Type 1 Gene Encodes a Protein Related to GAP. In: Cell. Band 62, 1990, S. 599–608. PMID 2116237 und den IRA1- und IRA2-Genen der Hefe.Roymarie Ballester: The NF1 Locus Encodes a Protein Functionally Related to Mammalian GAP and Yeast IRA Proteins. In: Cell. Band 63, 1990, S. 851–859. PMID 2121371 Die GAP-verwandte Domäne des NF-1-Peptids bindet in vitro an das „ras p21“-Protein.George A. Martin: The GAP-related Domain of the Neurofibromatosis Type 1 Gene Product interacts with ras p21. In: Cell. Band 63, 1990, S. 843. PMID 2121370 Die katalytische Domäne von NF-1 stimuliert die GTPase-Aktivität von ras p21.Gangfeng Xu: The Catalytic Domain of the Neurofibromatosis Type 1 Gene Product Stimulates ras GTPase and Complements ira Mutants of S. cerevisiae. In: Cell. Band 63, 1990, S. 835–841. PMID 2121369 Wenn GTPasen durch ihr (individuelles) GAP aktiviert werden, dann hydrolysieren sie das gebundene GTP zu GDP und sind als solche nicht mehr in der Lage, ihren Effektor zu stimulieren. Dieser Effektor ist im Falle von ras p21 ein über den Phosphatidylinositol-Pfad vermitteltes mitogenes (die Zellteilung stimulierendes) Signal. Defekte GAPs können somit ein mitogenes Signal nicht mehr abschalten, die Zellen proliferieren unkontrolliert.

Das Mikrodeletionssyndrom 17q11.2 kann als Sonderform dieser Neurofibromatose Typ 1 angesehen werden.

Pathologie mini|links|hochkant 0.4|Neurofibrome bei NF1 können große Ausmaße annehmen mini|links|hochkant 0.4|Plexiformes Neurofibrom

Tumoren

Bei der Neurofibromatose kommen eine Reihe von Tumoren, die sowohl das zentrale Nervensystem betreffen als auch außerhalb davon auftreten können, gehäuft vor.von Deimling & Perry: Neurofibromatosis type 1. In: WHO classification of central nervous system tumors. Lyon, IAR Press, 2007.

Tumoren des Nervensystems

Neurofibrome

Für die Erkrankung besonders charakteristisch ist das Auftreten von Neurofibromen, bei denen es sich im Gegensatz zu sporadisch auftretenden Neurofibromen häufig um Neurofibrome der Haut (dermale Neurofibrome) oder sogenannte plexiforme Neurofibrome handelt. Dermale Neurofibrome sind gutartige, gut abgrenzbare, unter der Haut gelegene, von kleinen Hautnervenästen ausgehende Tumoren, die aus Schwann-Zellen und Fibroblasten-ähnlichen Zellen bestehen. Plexiforme Neurofibrome infiltrieren diffus größere Nervenäste und führen so zu einer kolbenförmigen Auftreibung. Im Gegensatz zu gewöhnlichen Neurofibromen ist das Risiko einer bösartigen Entartung mit etwa zehn Prozent deutlich erhöht.

Bösartige periphere Nervenscheidentumoren

Bösartige periphere Nervenscheidentumoren treten bei der Neurofibromatose bereits im jüngeren Lebensalter auf und können histologisch an Skelettmuskulatur erinnernde rhabdomyoblastische oder drüsenähnliche glanduläre Elemente enthalten. Solche Tumoren, die auch als Triton-Tumor bezeichnet werden, sind hochcharakteristisch für die Neurofibromatose Typ 1.

Gliome mini|hochkant|Bildgebung eines linksseitigen Optikusglioms (rechts im Bild) Den Großteil der bei Neurofibromatose Typ 1 auftretenden Gliome machen die im Bereich des Sehnervs (Nervus opticus) lokalisierten gutartigen pilozytischen Astrozytome aus, die bei dieser Lokalisation auch als Optikusgliome bezeichnet werden. Bei der Neurofibromatose Typ 1 treten Optikusgliome charakteristischerweise bilateral auf und betreffen so beide Sehnerven. Optikusgliome können bei Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 einen über viele Jahre statischen Verlauf haben. Andere Gliome, die bei Neurofibromatose Typ 1 vermehrt auftreten, sind manche Astrozytome und das bösartige Glioblastom.

Tumoren außerhalb des Nervensystems

Das Auftreten von Phäochromozytomen, Tumoren des Nebennierenmarks, ist erhöht.Anthony Killen, Emanuel Rubin, David Strayer: Developmental and Genetic Diseases. In: Raphael Rubin, David Strayer (Hrsg.): Rubin's Pathology. 5. Auflage. Philadelphia, 2008, S. 201. Dasselbe gilt für andere seltene Tumoren wie Rhabdomyosarkome, das juvenile Xanthogranulom, gastrointestinale Stromatumoren (GIST), medulläre Schilddrüsenkarzinome sowie die Chronische myelomonozytäre Leukämie. Im Bereich des Halses und des Brustkorbs auftretende mediastinale, atemwegsnahe Tumoren können zu schweren Störungen der AtmungManfred Abel: Notfallmedizinsiche und anästhesiologische Aspekte der Neurofibromatose im Kindesalter. In: Anästhesie Intensivtherapie Notfallmedizin. Band 20, Nr. 2, 1985, S. 76–78. führen.

Pigmentstörungen

Café-au-lait-Flecken, Freckling im Bereich beider Achselhöhlen (sogenanntes Axillary Freckling) und Lisch-Knötchen gehen auf Veränderungen der Melanozyten der Haut zurück. Dabei sind Café-au-lait-Flecken oft schon bei der Geburt vorhanden und werden im Lauf der Kindheit häufiger und größer. Freckling, eine Art Sommersprossenbildung im Bereich der Achselhöhlen und der Oberkörperseiten, tritt meist ab einem Alter von etwa 5–7 Jahre auf. Lisch-Knötchen treten oft erst während oder nach der Pubertät auf. Histologisch ist das Verhältnis von Melanozyten zu Keratinozyten, das bei der Neurofibromatose Typ 1 bereits in der nicht betroffenen Haut verschoben ist, im Bereich von Café-au-Lait-Flecken und Freckling weiter erhöht. Bei den im Bereich der Iris des Auges auftretenden Lisch-Knötchen handelt es sich histologisch um kleine pigmentierte Hamartome.

Veränderungen des Knochens und der Blutgefäße