Colchicin, auch Colchizin, ist ein toxisches Alkaloid aus der Gruppe der Colchicin-Alkaloide und ein seit Jahrhunderten bekanntes Gift sowie Medikament. Es gilt als ein potentielles Mutagen. Sein Name bezieht sich auf das Vorkommen in der Herbstzeitlosen (Colchicum autumnale).Brockhaus ABC Chemie. F. A. Brockhaus Verlag, Leipzig 1965, S. 704.
Geschichte Colchicin ist eines der am längsten bekannten und genutzten Medikamente. Der Papyrus Ebers belegt, dass es bereits um 1550 v. Chr. im Alten Ägypten verwendet wurde. Es ist seitdem als Medikament gegen verschiedene inflammatorische Krankheiten im Gebrauch.
1763 wurde es durch Baron Anton von Störk populär, er setzte es als antiinflammatorisches Mittel sowie als Medikament gegen Gelenkschmerzen ein und normalisierte dessen Einsatz als Arzneidroge. Die erste reine Isolation von Colchicin gelang P. J. Pelletier und J. Caventou. Dies ermöglichte nach langer Forschung 1945 die Erstellung der korrekten strukturellen Formel durch Dewar. Im Jahre 1959 gelang Albert Eschenmoser und seinem Team eine erste vollständige Synthese von Colchicin mit dem Ausgangsstoff Purpurogallin. Diese Synthese war allerdings höchst ineffizient und langwierig mit 22 Schritten und einer Ausbeute von nur 0,00006 %.
Weiterhin wurde 1965 auch die biologische Wirkung von Colchicin im Körper klarer, durch die Entdeckung der Beziehung von Colchicin zu Tubulin, dies erforschten Gary Borisy und Edwin Taylor. 2009 wurde Colchicin in den USA als Medikament zugelassen und ist heutzutage meist nur bei Unverträglichkeit gegen andere Medikamente oder gegen akute Gicht-Anfälle im Einsatz.Anastasia Slobodnick, Binita Shah et al.: Update on colchicine, 2017. In: Rheumatology (Oxford), 2018.
Vorkommen mini|hochkant=0.8|Die Blüte der Herbstzeitlose enthält 1,8 % Colchicin Colchicin wird aus der Blüte der Blume Colchicum autumnale, auch Herbstzeitlose genannt, gewonnen. Colchicum autumnale ist in Europa weit verbreitet und blüht vorwiegend im September und Oktober, durch ihr hübsches, oft mit Krokussen verwechseltes Aussehen kommt sie auch oft als Zierpflanze zum Einsatz.
Die Herbstzeitlose (Ordnung: Lilienartige, Familie: Zeitlosengewächse) wurde 2010 zur Giftpflanze des Jahres gewählt.
Mit 1,8 % Colchicin enthält die Blüte den höchsten Anteil an Wirkstoff, gegenüber den Samen, der Knolle und den Blättern.
Um Colchicin aus den Blüten zu extrahieren, gibt es verschiedene Methoden. Die beliebteste ist die Extraktion mit Ethanol:
Hierbei werden Blüten in kochenden Alkohol gegeben, um die darin enthaltenen Wirkstoffe zu lösen. Das Extrakt wird gereinigt und der Alkohol aus der Lösung verdampft. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser gemischt, damit hydrophobe Stoffe wie Fette und Harze, welche sich noch im Extrakt befinden, abgefiltert werden können. Dieses Filtrat wird mit Chloroform extrahiert und anschließend verdampft. Der verbleibende Rückstand enthält das Colchicin und wird durch Wiederholung des Prozesses so lange gereinigt, bis das Colchicin auskristallisiert, was einen ausreichenden Reinheitsgrad indiziert.Iuliia A. Gracheva, Ekaterina S. Shchegravina et al.: Colchicine Alkaloids and Synthetic Analogues: Current Progress and Perspectives. In: J. Med. Chem., 2020.
Stereochemie Colchicin besitzt ein Stereozentrum, somit existieren zwei Enantiomere. Ist der Name Colchicin durch keinen Deskriptor näher gekennzeichnet, ist das natürlich vorkommende (S)-(–)-Colchicin gemeint.
(R)-(+)-Colchicin ist das Enantiomer von (S)-(–)-Colchicin, kommt in der Natur nicht vor und ist praktisch bedeutungslos.
Enantiomere von Colchicin Name (S)-(–)-Colchicin (R)-(+)-Colchicin Strukturformel 200px 200px CAS-Nummer (Racemat) EG-Nummer 200-598-5 ECHA-Infocard PubChem (Racemat) Wikidata Q326224 Q27122333 Q26998324 (Racemat)
Synthese mini|Colchicin als Reinsubstanz
Eine Totalsynthese von Colchicin ausgehend von Purpurogallin gelang dem Chemiker Albert Eschenmoser und Mitarbeitern 1959 an der ETH Zürich.
Bevor eine Synthese durchgeführt werden konnte, musste zunächst die einzigartige Struktur des Colchicins verstanden werden. So konnte durch ein Syntheseprodukt des Colchicins in den 1950er Jahren nachgewiesen werden, dass der zweite Ring des Alkaloids siebengliedrig ist. Mittels spektroskopischer, chemischer und röntgenographischer Untersuchungen ließ sich in den folgenden Jahren beweisen, dass es sich im dritten Ring um einen Tropolon-Ring handelt, wodurch eine Synthese erstmals ermöglicht wurde.
Desacetyl-Colchicein ist eine Vorläuferverbindung von Colchicin und der wichtigste Bestandteil zur vollständigen Synthese von Colchicin.
Zuerst reagiert Pyrogallol zu Purpurogallin durch Oxidation mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Schwefelsäure, woraus das Benzsuberon-Derivat hergestellt wird.Konrad Otto Fitzi: Ueber die Herstellung von 2,3,4-Trimethoxy-benzsuberan-Derivaten als Vorstufe zur Totalsynthese des Colchicins. Promotionsarbeit, 1961. Mittels interner Alkylierung wird später die Einführung einer Kohlenstoffkette erreicht. Daraufhin entsteht eine a-Pyron-Verbindung, die als Hilfsmittel für den Aufbau des Tropolon-Ringes dient. Eine Dienreaktion des a-Pyrons mit Chlormethyl-maleinsäure-anhydrid führt unter Abspaltung von Kohlenstoffdioxid zu einem tetracyclischen Anhydrid. Das tetracyclische Anhydrid wird in einen Dimethylester umgewandelt, woraufhin die Ringerweiterung durch Kaliumamylat zum Cycloheptatrien-dicarbonsäure-diester erfolgt. Schlussendlich entsteht nach Durchlauf von mehreren Zwischenstufen das Desacetyl-colchicein.Mario Pesaro: Synthese des Colchicins. Promotionsarbeit, 1960.
Analytik Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Colchicin in Humanplasma gelingt durch Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie nach adäquater Probenvorbereitung.Y. Jiang, J. Wang, Y. Wang, H. Li, J. P. Fawcett, J. Gu: Rapid and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the quantitation of colchicine in human plasma. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci., 1. Mai 2007, Band 850, Nr. 1-2, S. 564–568. PMID 17236823 Die Analytik von Urinproben ist ebenfalls mit dieser Methodik möglich.M. Lhermitte, J. L. Bernier, D. Mathieu, M. Mathieu-Nolf, F. Erb, P. Roussel: Colchicine quantitation by high-performance liquid chromatography in human plasma and urine. In: J Chromatogr., 9. August 1985, Band 342, Nr. 2, S. 416–423. PMID 4055966S. W. Ng, C. K. Ching, A. Y. Chan, T. W. Mak: Simultaneous detection of 22 toxic plant alkaloids (aconitum alkaloids, solanaceous tropane alkaloids, sophora alkaloids, strychnos alkaloids and colchicine) in human urine and herbal samples using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci., 30. Dezember 2013, 942-943, S. 63–69. PMID 24216273 Auch für forensische Fragen stehen Verfahren mit besonderer Probenvorbereitung zur Verfügung.M. Chèze, M. Deveaux, G. Pépin: Liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the determination of colchicine in postmortem body fluids. Case report of two fatalities and review of the literature. In: J Anal Toxicol., Oktober 2006, Band 30, Nr. 8, S. 593–598. PMID 17132257
Wirkung Colchicin ist ein Mitose-Hemmstoff, der die Ausbildung der Spindelfasern hemmt, indem er an freie Mikrotubuli-Untereinheiten bindet, die damit nicht mehr für den Spindelfaseraufbau bei der Zellkernteilung zur Verfügung stehen. Die Vorgänge der Kernteilung werden dadurch nicht unterbrochen, sondern die Zellen durchlaufen die Mitosephasen sowie die Zellteilung mit unterschiedlichem Resultat. Wegen des gestörten Spindelapparates kommt es nicht mehr zur korrekten äquatorialen Ausrichtung der Chromosomen in der Metaphase. Ebenso unterbleibt die Aufteilung der Schwesterchromatiden während der Anaphase. Bei den Teilungsvorgängen entstehen daher ungleiche Tochterzellen mit verschiedenem Gehalt an Chromosomen. Eine Zelle mit fehlenden Chromosomen oder ohne Chromosomensatz ist nicht lebensfähig. Die andere Zelle mit überzähligen Chromatiden verdoppelt in der Interphase die Chromosomen. Tierische Zellen mit Polyploidie sterben meist ab.
Biologische Bedeutung Colchicin hemmt allgemein die Mobilisierung und Migration der Neutrophilen sowie die Freisetzung von Proteinen bei der Phagozytose.
Die Wirkung beruht auf der Inhibition der Freisetzung von CCF, wodurch das Recruitment von Neutrophilen stark behindert wird.I. Spilberg, B. Mandell et al.: Mechanism of action of colchicine in acute urate crystal-induced arthritis. In: The Journal of clinical investigation, 1979. Auch wird die Adhäsion mittels Inhibition von Leukotrien B4 sowie verminderter L-selectin Expression gestört. So können Neutrophile nicht mehr an den Endothelzellen binden.George Nuki: Colchicine: Its Mechanism of Action and Efficacy in Crystal-Induced Inflammation. In: Current Rheumatology Reports, 2008.B N Cronstein, Y Molad et al.: Colchicine alters the quantitative and qualitative display of selectins on endothelial cells and neutrophils. In: The Journal of clinical investigation, 1995. In höheren Konzentrationen wird auch die Bildung von NLRP3-Inflammasomen gehemmt. Diese Inflammasomen sind für die Expression von IL-1β verantwortlich, wodurch die Immunantwort beträchtlich gestört wird.Nathan Kelley, Devon Jeltema et al.: The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. In: Int J Mol Sci, 2019.
Als Folge werden die Gelenke des Patienten weniger gereizt, welches einen schmerzlindernden Effekt nach sich zieht.
Diese entzündungshemmende Wirkung von Colchicin beruht auf den antimitotischen Eigenschaften des Alkaloids durch Bindung an den Tubuli.
Botanische Bedeutung Colchicin wird schon sehr lange im Pflanzenbau genutzt. Dabei kommt das Alkaloid vor allem in der Obst- und Getreidezüchtung, zum Beispiel beim Wassermelonenanbau, zum Einsatz, da es den Ertrag der Pflanzen erhöht.
Um diesen Effekt zu erhalten, werden die Samen der Pflanze wiederholt in Colchicin-Lösung eingeweicht und erst danach eingepflanzt.Md. Noor-E-Azam Khan, Jahidul Hassan et al.: Morphological and anatomical characterization of colchicine induced polyploids in watermelon. In: Research Square, 2022.
Die Wirkung des Colchicins beruht darauf, dass es, wie oben beschrieben, die Mitose hemmt, und dadurch in Pflanzen Polyploidie induziert. Darunter versteht man, dass in einer Zelle nach der Mitose mehr als ein Chromosomensatz aufzufinden ist.
Durch den erhöhten DNA-Gehalt kommt es zu einer vermehrten Genexpression und somit zu einer angeregten Proteinbildung.
Als Folge werden die Pflanzen ertragreicher, produzieren größere Früchte und werden besser bestäubt.M. Kishor Kumar, M.Usha Rani: Colchiploidy in Fruit Breeding – A review. In: International Journal of Scientific Research, 2013.
Medizinische Bedeutung Bei der Erstellung von Karyogrammen wird Colchicin eingesetzt, um die Mitose in der Metaphase zu stoppen und so Chromosomen zu gewinnen, die sich lichtmikroskopisch gut beurteilen lassen.
Die Anwendung von Colchicin ist bei Lebensmittel liefernden Tieren gemäß der EU-Rückstandshöchstmengen-Verordnung für Lebensmittel tierischen Ursprungs in der Europäischen Union generell verboten.
Gicht Dieses Arzneimittel wird seit mehr als einem Jahrtausend zur Behandlung von Gicht verwendet, jedoch wurde Colchicin erst 2009 als Medikament in den USA zugelassen.
Colchizin eignet sich sowohl zur Behandlung von Gichtattacken (akuter Schmerz) wie auch zur Vorbeugung, zusammen mit Harnsäure-senkenden Mitteln wie Allopurinol.
Die Behandlung von autoinflammatorischen Erkrankungen erfolgt in der Regel als kontinuierliche Langzeitbehandlung, da Colchicin nur bei einer regelmäßigen Einnahme eine effiziente Wirkung erzielt.Gaafar Ragab, Mohsen Elshahaly, Thomas Bardin: Gout: An old disease in new perspective – A review. In: Journal of Advanced Research, 2017.