Adrenalin (gebildet 1901 aus ‚an‘ und ‚Niere‘) oder Epinephrin (1900 gebildet aus ‚auf‘ und ‚Niere‘) ist ein im Nebennierenmark gebildetes Hormon, das zur Gruppe der Katecholamine gehört. Auch im Zentralnervensystem kommt Adrenalin als Neurotransmitter in adrenergen Nervenzellen vor. Seine Wirkung vermittelt Adrenalin (in seiner natürlich vorkommenden Form L-Adrenalin) über eine Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, den Adrenozeptoren.
Einmal ins Blut ausgeschüttet, vermittelt Adrenalin eine Herzfrequenzsteigerung, einen durch Blutgefäßverengung bewirkten Blutdruckanstieg und eine Bronchiolenerweiterung. Das Hormon bewirkt zudem eine schnelle Energiebereitstellung durch Fettabbau (Lipolyse) sowie die Freisetzung und Biosynthese von Glucose. Es reguliert die Durchblutung (Zentralisierung) und die Magen-Darm-Tätigkeit (Hemmung). Als Stresshormon ist es an der „Flucht- oder Kampfreaktion (fight-or-flight response)“ beteiligt.
Adrenalin wird auch arzneilich verwendet. Als Suprarenin (von lateinisch supra, ‚über‘) kam es bereits vor 1919 auf den Markt.
Eigenschaften Adrenalin besitzt ein Stereozentrum, somit existieren zwei Enantiomere. Die wirksame Form (Eutomer) des Adrenalins besitzt stereochemisch eine (R)-Konfiguration [(R)-Adrenalin oder (−)-Adrenalin]. (R)-Adrenalin ist etwa 20- bis 50-mal wirksamer als (S)-Adrenalin.Carsten Schmuck, Bernd Engels, Tanja Schirmeister, Reinhold Fink: Chemie für Mediziner. Pearson Studium, München u. a. 2008, ISBN 978-3-8273-7286-4, S. 413.
Namen Eine häufig gebrauchte Bezeichnung für Adrenalin (ursprünglich ein Markenname) ist der – von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) vergebene – internationale Freiname Epinephrin ( epí ‚auf‘ und nephrós ‚Niere‘).
Ist der Name „Adrenalin“ durch keinen Deskriptor näher gekennzeichnet, ist das natürlich vorkommende (R)-(−)-Adrenalin (= L-Adrenalin) gemeint. (S)-(+)-Adrenalin hat dagegen praktisch keine Bedeutung.
Entdeckungsgeschichte
Den ersten Hinweis auf eine im Nebennierenmark vorkommende und von dort in die Blutbahn freigesetzte Substanz, die sich mit Eisen(III)-chlorid anfärben ließ, fand 1856 der französische Physiologe Alfred Vulpian. Dass diese Substanz außerordentliche pharmakologische Eigenschaften besitzen musste, stellten 1893/94 der praktizierende Arzt George Oliver und der Physiologe Edward Albert Schäfer fest. Dasselbe gelang 1894 dem Krakauer Physiologen Napoleon Cybulski mit seinem Assistenten Władysław Szymonowicz. 1896 publizierte der Augenarzt William Bates seine Beobachtungen.
John Jacob Abel stellte 1897 bzw. 1900 die noch unreine Substanz dar und gab ihr den Namen „Epinephrin“. Inspiriert durch seine Arbeiten isolierten Jokichi Takamine und Thomas Bell Aldrich (1861–1938) dies 1901 und ließen die kristallinischePaul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 57. Substanz von der Firma Parke, Davis & Co. unter dem Namen „Adrenalin“ vertreiben.Vgl. auch E. Mayer: Clinical experience with adrenalin. In: Philadelphia. M. J. Band 7, 1901, S. 819 ff. Obgleich Abels Epinephrin sich später als ein Artefakt der Isolierung herausstellte, wird der Name Epinephrin bis heute synonym für Adrenalin gebraucht.John J. Abel: Ueber den blutdruckerregenden Bestandtheil der Nebenniere, das Epinephrin. In: Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie. 28, 1899, S. 318–362, doi:10.1515/bchm2.1899.28.3-4.318.Jeffrey K Aronson: „Where name and image meet“. – The argument for „adrenaline“. In: British Medical Journal, Band 320, 2000, S. 506–509, PMID 10678871, doi:10.1136/bmj.320.7233.506.
Im Jahr 1904 folgten die Aufklärung der Formel und die chemische Synthese durch Friedrich Stolz in Höchst. 1908 gelang Fritz Flaecher (1876–1938) die Trennung des Racemats in die beiden Enantiomere, wobei die wirksamere L-Form unter dem Namen Suprarenin auf den Markt gebracht wurde. 1910 beschrieben George Barger und Henry Hallett Dale sympathikomimetische („den Sympathikus bewegende“), blutdrucksteigernde „Pressoramine“.Paul Martini: Über das Wesen und die Behandlung des essentiellen Hochdrucks. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. 33–42 (O. Bollinger-Vorlesung, gehalten in München am 11. Dezember 1952), hier: S. 34. 1919 führte Reinhard von den Velden (1880–1941) die erste intrakardiale Adrenalininjektion durch.Reinhard von den Velden: Die intrakardiale injection. In: Münchner Medizinische Wochenschrift. Band 66, 1919, S. 274–275.
Adrenalin (in den 1930er Jahren auch „Sympathin I“Paul Martini: Über das Wesen und die Behandlung des essentiellen Hochdrucks. 1953, S. 34. genannt) war das erste Hormon, das rein hergestellt und dessen Struktur bestimmt wurde. Die weitere Adrenalinforschung führte zu den beiden anderen körpereigenen Catecholaminen Noradrenalin und Dopamin.
Biosynthese und Abbau Biosynthese Die Biosynthese von Adrenalin geht von der α-Aminosäure L-Phenylalanin (1) aus. Diese wird durch das Enzym Phenylalaninhydroxylase (PAH) zunächst zu L-Tyrosin (2) hydroxyliert. Eine weitere Hydroxylierung durch die Tyrosinhydroxylase (TYH) liefert L-DOPA (3), welches durch die Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) zu Dopamin (4) decarboxyliert wird. Es folgt eine enantioselektive Hydroxylierung zum Noradrenalin (5) durch die Dopamin-β-Hydroxylase (DBH). Eine abschließende N-Methylierung durch Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMTase) liefert schließlich Adrenalin (6). Somit ist Adrenalin methyliertes Noradrenalin (übersetzt „noch nicht“ Adrenalin).Paul Martini: Über das Wesen und die Behandlung des essentiellen Hochdrucks. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. 33–42 (O. Bollinger-Vorlesung, gehalten in München am 11. Dezember 1952), hier: S. 34.
Die normale Konzentration von Adrenalin im Blut liegt unter 100 ng/l (etwa 500 pmol/l).
Regulation der Biosynthese Die Biosynthese und die Freisetzung von Adrenalin kann durch nervale Reize, durch Hormone oder durch Medikamente gesteuert werden. Nervale Reizung fördert die Umwandlung von L-Tyrosin zu L-Dopa und von Dopamin zu Noradrenalin. Cortisol, das Hormon der Nebennierenrinde, fördert die nachfolgende Umwandlung von Noradrenalin zu Adrenalin.
Die Adrenalinproduktion kann auch durch einen negativen Feedback-Mechanismus reguliert werden. Ansteigende Adrenalinspiegel sind mit der L-Tyrosin-Bildung negativ rückgekoppelt, bei erhöhten Adrenalinspiegeln wird also die L-Tyrosin-Bildung gebremst.
Abbau Adrenalin wird nach seiner Freisetzung relativ schnell wieder abgebaut. So beträgt die Plasmahalbwertszeit von Adrenalin bei intravenöser Gabe nur eine bis drei Minuten. Am Abbau von Adrenalin 1 sind insbesondere die Enzyme Catechol-O-Methyltransferase (COMT) und Monoaminooxidase (MAO) beteiligt. Das durch O-Methylierung (COMT) gebildete primäre Abbauprodukt Metanephrin 2 (siehe Metanephrine) besitzt bereits keine nennenswerte biologische Aktivität mehr. Durch weitere, insbesondere oxidative Stoffwechselprozesse unter Beteiligung der Monoaminooxidase ist eine Metabolisierung zu Vanillinmandelsäure 7 und 3-Methoxy-4-hydroxyphenylethylenglykol (MOPEG) 6 möglich. Diese Stoffwechselprodukte werden in konjugierter (z. B. als Sulfate) und unkonjugierter Form über den Urin ausgeschieden. Der zuverlässige qualitative und quantitative Nachweis aller Metabolite gelingt durch die Kopplung verschiedener chromatographischer Verfahren.H. U. Melchert, H. Hoffmeister: Determination of the urinary metabolites hydroxyindole-acetic acid, vanillyl mandelic acid and homovanillic acid by means of lipophilic gel chromatography and gas chromatography. In: Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry. Band 15(2). 1977. Deutsch. PMID 845547. S. 81–87.
Wirkungen Adrenalin ist ein Stresshormon und schafft als solches die Voraussetzungen für die rasche Bereitstellung von Energiereserven, die in gefährlichen Situationen das Überleben sichern sollen (Kampf oder Flucht). Diese Effekte werden auf subzellularer Ebene durch Aktivierung der G-Protein-gekoppelten Adrenorezeptoren vermittelt.
Herz-Kreislauf-System Von besonderer Wichtigkeit ist die Wirkung von Adrenalin auf das Herz-Kreislauf-System. Hierzu zählt u. a. der Anstieg des zentralen Blutvolumens, der durch Kontraktion kleiner Blutgefäße, insbesondere in der Haut und in den Nieren, über die Aktivierung von α1-Adrenozeptoren geschieht. Zugleich wird eine β2-Adrenozeptor-vermittelte Erweiterung zentraler und muskelversorgender Blutgefäße beobachtet.
Die Aktivierung von β1-Adrenozeptoren führt zu einer erhöhten Herzfrequenz (positiv chronotrope Wirkung), einer beschleunigten Erregungsleitung (positiv dromotrope Wirkung), einer erhöhten Kontraktilität (positiv inotrope Wirkung) und einer Senkung der Reizschwelle (positiv bathmotrope Wirkung). Diese Effekte verbessern die Herzleistung und tragen mit der Konstriktion kleiner Blutgefäße zur Erhöhung des Blutdrucks bei. Nach Vorbehandlung mit Alpha-Blockern führt Adrenalin jedoch zu einer paradoxen, therapeutisch genutzten Senkung des Blutdrucks (Adrenalinumkehr). Auch sehr niedrige Adrenalindosen (< 0,1 µg/kg) können eine leichte Senkung des Blutdrucks bewirken, die mit einer selektiven Aktivierung von β2-Adrenozeptoren der Blutgefäße erklärt wird.B. B. Hoffman, R. J. Lefkowitz: Catecholamines, sympathomimetic drugs, and adrenergic receptor antagonists. In: Louis S. Goodman, Alfred G. Gilman: The pharmacological basis of therapeutics. 10th edition. McGraw-Hill, New York NY u. a. 2001, ISBN 0-07-135469-7, S. 215–268.
Chronisch erhöhte Adrenalinspiegel werden mit einer Hypertrophie des Herzens in Verbindung gebracht.
Glatte Muskulatur, Atmung, Magen-Darm-Trakt, Harnblase Neben der oben genannten Funktion auf das Herz-Kreislauf-System ist die Steigerung der Atmung und eine vorübergehende Inaktivierung nicht benötigter Prozesse, z. B. der Verdauung, im Rahmen der Stresshormonfunktion des Adrenalins von Bedeutung. Adrenalin führt über eine Aktivierung von β-Adrenozeptoren zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur. Dies hat beispielsweise eine Ruhigstellung des Magen-Darm-Trakts (Hemmung der Peristaltik) und eine Erweiterung der Bronchien zur Erleichterung der Atmung als Folge (β2-Adrenozeptoren). Ebenfalls über β2-Adrenozeptoren kann Adrenalin eine Relaxation des Uterus von Schwangeren bewirken. Andererseits kann Adrenalin in Organen, die vorwiegend α1-Adrenozeptoren exprimieren, eine Kontraktion der glatten Muskulatur vermitteln. So führt Adrenalin zu einer Kontraktion des Schließmuskels der Harnblase.
Mobilisierung von Energiereserven Die Freisetzung von Adrenalin aus der Nebenniere führt zu einer Mobilisierung von körpereigenen Energieträgern durch Steigerung des Fettabbaus (Lipolyse). Diese Lipolyse wird durch eine β-Adrenozeptor-vermittelte (vorwiegend β3-Adrenozeptoren) Aktivierung der hormonsensitiven Lipase katalysiert. Ebenso führt ein Anstieg des Adrenalinspiegels zu einer Freisetzung und Neubildung von Glucose und damit zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels (β2-Adrenozeptoren). Dieser als Adrenalinglucosurie (bzw. Adrenalinglykosurie) bezeichnete, 1901 von Léon Blum entdecktePaul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 56. Effekt wird durch α2-Adrenozeptor-vermittelte Hemmung der Insulinproduktionen und die β-Adrenozeptor-vermittelte Freisetzung von Glucagon verstärkt. Im Muskel kommt es durch Adrenalin zu verstärkter Glucose-Aufnahme. Adrenalin führt ebenfalls zu einer Erhöhung des Energieumsatzes (vorwiegend β2-Adrenozeptoren).
Zentralnervensystem