Trifluridin (abgekürzt TFT oder FTDAnuj K. Patel, Ritika Abhyankar u. a.: Trifluridine/Tipiracil and Regorafenib in Patients with Metastatic Colorectal Cancer: A Retrospective Study at a Tertiary Oncology Center. In: The Oncologist. 26, 2021, S. e2161, . PMID 34406678.) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Nukleosidanaloga.
Die Verbindung wurde 1970 vom US-Gesundheitsministerium patentiert und wird als Virostatikum und als Antineoplastikum verwendet.
Die Kombination aus Trifluridin und Tipiracil im molaren Verhältnis 1:0,5 (vormals TAS-102) wird zur oralen Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms erwachsener Patienten nach diversen Vortherapien verwendet. In der EU ist sie seit April 2016 zugelassen.European Medicines Agency (EMA). Lonsurf: EPAR – Product Information. 2016. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lonsurf-epar-product-information_de.pdf. Stand: Januar 2021; abgerufen am 1. Juni 2021EMA. Lonsurf – Summary of Opinion. 2016.
Anwendungsgebiete HSV-Keratitis Die antivirale Wirksamkeit wird in der lokalen Behandlung der durch das Herpes-simplex-Virus (HSV) verursachten epithelialen Keratitis genutzt (Präparatenamen z. B. Virophta (F), Triflumann (D, a. H.)). Trifluridin zeigte sich ähnlich wirksam wie Ganciclovir und wirksamer als das strukturell verwandte Idoxuridin.Kirk R. Wilhelmus: Antiviral treatment and other therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis. In: The Cochrane library. 2015, DOI:10.1002/14651858.CD002898.pub5.
Die Zulassung in den USA erfolgte 1980Diana Álvarez, Esteban Castillo, Luisa F. Duarte, José Arriagada, Nicolás Corrales, Mónica A. Farías, Adolfo Henríquez, Cristian Agurto-Muñoz, Pablo A. González: Current Antivirals and Novel Botanical Molecules Interfering With Herpes Simplex Virus Infection. In: Frontiers in Microbiology. 2020, Band 11 . als Viroptic.
Kolorektales Karzinom Die fixe Kombination aus Trifluridin und Tipiracil (Präparatename Lonsurf; Hersteller Servier) ist in der EU seit April 2016 (als Monotherapie) zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms (KRK) zugelassen für erwachsene Patienten, die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien umfassen Fluorpyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und Anti-EGF-Rezeptor-Substanzen.EPAR Lonsurf, abgerufen am 13. Oktober 2023. Die Verabreichung erfolgt oral (als Tabletten). Basis für die Zulassung war die RECOURSE-Studie, eine prospektiv randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis Verum : Placebo 2 : 1, jeweils mit bestmöglicher Unterstützung (BSC = Best Supportive Care). Die Studie konnte einen statistisch signifikanten Vorteil im primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben (OS = Overall Survival) zeigen. Unter dieser Behandlung überlebten Patienten im Verumarm durchschnittlich 7,1 Monate, im Placeboarm 5,3 Monate. Die durchschnittliche Zeit bis zur Krankheitsprogression (PFS = Progression Free Survival) war in der Kombination Trifluridin/Tipiracil zwei Monate, im Placeboarm 1,7 Monate. Weitere klinische Studienendpunkte waren die Tumorgesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR).
Im Jahr 2023 gab es eine Zulassungserweiterung für die Drittlinientherapie mit Trifluridin/Tipiracil in Kombination mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab. Sie dient der Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem KRK, die zuvor bereits zwei Krebstherapien (Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Substanzen) erhalten haben. In der zulassungsrelevanten Studie wurde der Einsatz von Trifluridin/Tipiracil in Kombination mit dem Wirkstoff Bevacizumab getestet.Prager GW, Taieb J, Fakih M et al. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2023;388(18):1657-67 Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper und Angiogenesehemmer. Er hemmt die Neubildung von Gefäßen (Angiogenese) durch vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (englisch vascular endothelial growth factor, VEGF). Die Inhibition von VEGF hemmt die Versorgung von Tumoren und damit deren weiteres Wachstum. Bevacizumab zeigte bereits klinische Aktivität bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom.J. Bennouna, J. Sastre, D. Arnold et al.: Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncology, Band 14, Nr. 1, 2013. S. 29–37 In der SUNLIGHT-Studie, einer randomisierten Phase-III-Studie mit 492 erwachsenen Patienten mit refraktärem metastasiertem Kolorektalkarzinom, die nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapien erhalten hatten, wurde die Wirksamkeit von Trifluridin/Tipiracil in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zum Therapie-Standard Trifluridin/Tipiracil untersucht. Die Randomisierung wurde im Verhältnis 1:1 durchgeführt. Der primäre Endpunkt zur Untersuchung der Wirksamkeit der Kombinationstherapie war das mediane Gesamtüberleben. Die Ergebnisse zeigten einen Überlebensvorteil unabhängig von Faktoren wie Alter, Geschlecht oder Anzahl der Metastasen. Ebenso wurde der Überlebensvorteil bei allen untersuchten Subgruppen beobachtet, darunter auch bei Patienten mit schlechter Prognose. Insgesamt verzeichnete die Kombinationsgruppe ein Gesamtüberleben von 10,8 Monaten. In der Vergleichsgruppe mit Trifluridin/Tipiracil sind 7,5 Monaten erreicht worden (p < 0,001), vergleichbar mit den Ergebnissen der Zulassungsstudie RECOURSE. Weiterhin betrug das mediane progressionsfreie Überleben 5,6 Monate in der Kombinationsgruppe und 2,4 Monate in der Vergleichsgruppe mit Trifluridin/Tipiracil (p < 0,001). Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des Eastern-Cooperative-Oncology-Group-(ECOG-)Performance-Status von 0 oder 1 auf 2 oder mehr betrug 9,3 Monate in der Kombinationsgruppe und 6,3 Monate in der Vergleichsgruppe mit Trifluridin/Tipiracil (Hazard Ratio, 0,54).
Magenkarzinom Seit September 2019 ist die Kombination Trifluridin mit Tipiracil (Lonsurf) in Europa als Monotherapie ferner für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (einschließlich Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs) zugelassen, die bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt worden sind. Die Zulassung basiert auf der randomisierten, doppelblinden Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie TAGSShitara K, Doi T, Dvorkin M et al.: Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. In: The Lancet Oncology. Band 19, Nr. 11, Nov 2018, S. 1437–1448, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30739-3., in der das Kombinationspräparat plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC bei insgesamt 507 Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs) im Verhältnis 2:1 untersucht wurde. Die Patienten hatten zuvor mindestens zwei systemische Therapieregime erhalten, die unter anderem Chemotherapien mit Fluorpyrimidin, Platin, Ramucirumab und entweder Taxan oder Irinotecan sowie bei Eignung zusätzlich eine gegen HER2 (Humaner Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2) gerichtete Therapie umfassten.
Trifluridin/Tipiracil plus BSC verbesserte signifikant das mediane Gesamtüberleben (OS), das 5,7 vs. 3,6 Monate in der Placebo-Gruppe betrug (1- und 2-seitige p-Werte: < 0,0003 bzw. < 0,0006). Ein signifikanter Überlebensvorteil unter Trifluridin/Tipiracil plus BSC wurde auch hinsichtlich des PFS beobachtet (2,0 vs. 1,8 Monate; 2-seitiger p-Wert: < 0,0001). Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status auf 2 oder höher war unter Trifluridin/Tipiracil signifikant länger als in der Placebogruppe (4,3 vs. 2,3 Monate; 2-seitiger p-Wert: 0,00053). Zudem war Trifluridin/Tipiracil gut verträglich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder mehr unter Trifluridin/Tipiracil waren Neutropenie (34 %) und Anämie (19 %). In der Placebogruppe traten abdominelle Schmerzen (9 %) und eine Verschlechterung des Allgemeinzustands (9 %) am häufigsten auf.
Wirkungsweise und Eigenschaften mini|hochkant=1.3|Wirkungsmechanismus von Fluridin und Tipiracil TPI = Tipiracil, TF = Trifluridin, TF-Thy = Trifluorthymin, TP = Thymidinphosphorylase, TK = Thymidylatkinase, TS = Thymidilatsynthase, dUMP = Desoxyuridinmonophosphat, dTMP/dTDP/dTTP = Desoxythymidinmono/-di/-triphosphat, TF-MP/-DP/-TP = Trifluridinmono/-di/-triphosphat TF wird intrazellulär durch das Enzym Thymidinkinase zum Monophosphat (TF-MP) und durch das Enzym Thymidylatkinase nachfolgend zum Di- (TF-DP) und Triphosphat (TF-TP) phosphoryliert. TF-TP wird als falscher Baustein in die DNS eingebaut. Aus diesem falschen Einbau resultieren lang andauernde DNS-Schäden und DNS-Strangbrüche. Der präzise Mechanismus hierzu ist noch unklar. TF-MP wiederum bindet kovalent an Thyrosin-146 im aktiven Zentrum des Enzyms Thymidilatsynthetase (TS, auch Thymidilat-Synthase) und inhibiert dessen Aktivität- TS ist für die Konversion von Uracil-Nukleotiden in die Thymidin-Nukleotide zuständig und ist somit durch die Aufrechterhaltung ausreichender Menge an Thymidin für die DNS-Synthese von vitaler Bedeutung. Thymidin kommt nur in DNS aber nicht in RNS vor. Dort ist Uridin zu finden.
Adjuvante Wirkung von Tipiracil Die TS-Hemmung kann nur aufrechterhalten werden, wenn wie bei einer Dauerinfusion, TF kontinuierlich nachgeliefert würde. Ansonsten erholt sich die TS schnell und der zytotoxische Effekt ist beendet. TF wird bei der Resorption aus dem Darm, in der Leber, der Milz und auch intrazellulär recht schnell durch das Enzym Thymidinphosphorylase (TP) inaktiviert.
Analog zu Thymidin wird Trifluridin durch TP zu Trifluorthymin und 2-Desoxyribose-1-phosphat abgebaut. Diese Reaktion kann durch Hinzunahme des TP-Inhibitors Tipiracil effektiv unterbunden werden. Das Kombinationspräparat besteht aus dem nukleosidischen Thymidinanalogon Trifluridin (TF; Synonym: Trifluorthymidin, TFT) und dem Thymidinphosphorylaseinhibitor Tipiracil (TPI). Das molare Mengenverhältnis Trifluridin/Tipiracil ist 1 : 0,5 (exaktes Massenverhältnis: 1 : 0,471). Dadurch gelingt es, die intrazelluläre Kinetik von TF wie eine Dauerinfusion zu simulieren. Trifluridin/Tipiracil (TAS-102, Handelsname Lonsurf) muss zweimal täglich eingenommen werden (s. u.).
Eine weitere Wirkqualität von Tipiracil sind antiangiogene Eigenschaften. Bei der Behandlung des Kolorektalkarzinoms und anderer Tumore werden Medikamente gegen die tumorbedingte Blutgefäßneubildung (Angiogenese) eingesetzt. Bereits in den 1990er Jahren wurde entdeckt, dass die TP proangiogene Eigenschaften hat bzw. dass sie identisch mit dem von Plättchen abgeleiteten, Endothelialzellwachstumsfaktor PD-ECGF ist (= Platelet-derived endothelial cell growth factor). Spätere Untersuchungen haben das bestätigt. Diese Eigenschaften könnten einerseits dazu beitragen, dass Trifluridin/Tipiracil bei den stark vorbehandelten Patienten noch wirken und die Entstehung einer Medikamentenresistenz verzögert oder verhindert wird. Ob die in der Kombination enthaltene Dosis von Tipiracil für eine signifikante Antiangiogenese bei Kolorektalkarzinompatienten ausreicht, kann aber nicht zwangsläufig abgeleitet werden.
Vergleich Trifluridin und Fluorouracil (5-FU) mini|hochkant=1.3|Strukturformeln der Basen- und Nukleosidanaloga 5-FU, Tipiracil und Trifluridin (unten) und der zugrundeliegenden biogenen Verbindungen (oben).