Ketamin ist ein in Human- und Tiermedizin eingesetztes Anästhetikum mit dissoziativer Wirkung.
Seine anästhetische Wirkung beruht wesentlich auf der nichtkompetitiven Hemmung von NMDA-Rezeptoren (NMDA-Rezeptor-Antagonist). Es bewirkt eine ausreichende Analgesie bei erhaltenem Wachzustand mit nur geringer Beeinträchtigung der Vitalfunktionen und ist aufgrund seiner therapeutischen Breite etabliert in der Katastrophenmedizin. Die psychotomimetische Wirkungskomponente veranlasst Zurückhaltung im medizinischen Einsatz, führte aber zur Verwendung als Rauschdroge. Seit einigen Jahren wird Ketamin, in Form von Infusionen oder als Nasenspray, auch zur Behandlung schwerer, therapieresistenter Depressionen mit akuter Suizidalität und Angststörungen eingesetzt. Ketamin ist in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgeführt.
Das (S)-Enantiomer Esketamin, geschrieben auch (S)-Ketamin, wurde in jüngerer Zeit in den USA und der Europäischen Union zur Notfallbehandlung behandlungsresistenter Depression zugelassen.
Geschichte Die Mitte des 20. Jahrhunderts gebräuchlichen Standardanästhetika Ether, Chloroform, Lachgas und Barbiturate waren mit erheblichen Nachteilen behaftet. Das vom Pharmaunternehmen Parke-Davis 1956 als neuartiges Anästhetikum entdeckte Phencyclidin erzeugte beim Aufwachen aus der Narkose ein inakzeptables Delir, weshalb 1965 die humanmedizinische Vermarktung eingestellt wurde. Als langjähriger Berater von Parke-Davis wurde der Chemiker Calvin Stevens Anfang der 1960er Jahre beauftragt, ein Analog-Anästhetikum mit kürzerer Wirkdauer und verbessertem Nebenwirkungsprofil zu entwickeln. Aus der Reihe der synthetisierten Analoga zeigte die am 26. März 1962 synthetisierte Substanz CL-369 im Tierversuch die erwünschten Eigenschaften und wurde für klinische Studien am Menschen ausgewählt. Ein Patent zur Nutzung in der Human- und Veterinärmedizin wurde am 29. Juni 1962 angemeldet und am 31. Mai 1966 erteilt. Für die klinische Testphase wurde der Stoff zu CI-581 umcodiert. Der Freiname wurde aus den charakteristischen Strukturelementen, der Keton- und Aminogruppe, abgeleitet.Psychiatry online: The Birth of Ketamine
Die Mediziner Edward Domino und Günter Corssen begannen am 3. August 1964 mit der Erprobung an 20 freiwilligen Probanden unter den Insassen des Jackson State Prison in Michigan. Diese berichteten davon, sich unter der Wirkung schwerelos zu fühlen, wie im Weltraum zu schweben und das Empfinden für ihre Gliedmaßen verloren zu haben. Eine im Jahr 1966 veröffentlichte klinische Folgestudie an 130 Chirurgiepatienten belegte die Wirksamkeit und Verträglichkeit. Im Jahr 1965 schlug Dominos Ehefrau die Klassifizierung als dissoziatives Anästhetikum vor.
Am 19. Februar 1970 erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration die Zulassung als Allgemeinanästhetikum unter dem Markennamen Ketalar. Danach kam es im Vietnamkrieg flächendeckend als Feldanästhetikum zum Einsatz. Es ermöglichte eine unkomplizierte und risikoarme Erstversorgung unter Gefechtsbedingungen. Als Straßendroge verbreitete sich Ketamin etwa ab Mitte der 1970er Jahre.
Im April 1981 identifizierten Nabil Anis und David Lodge Ketamin als Antagonisten des NMDA-Glutamat-Rezeptors. In einer wissenschaftsjournalistischen Fehlbeurteilung lehnten die Herausgeber der renommierten Fachzeitschrift Nature das Manuskript mit der Begründung ab, die Ergebnisse seien „nicht von ausreichendem allgemeinem Interesse“. Die vielzitierte Forschungsarbeit erschien daraufhin 1983 im British Journal of Pharmacology.
Struktur und Stereochemie mini|Ketaminhydrochlorid Ketamin ist ein chirales Cyclohexanonderivat und Phenylcyclohexylamin mit einem Stereozentrum. Enantiomere Name (R)-Ketamin (S)-Ketamin Andere Namen Arketamin,(–)-Ketamin Esketamin (INN),(+)-Ketamin Strukturformel 280px|klasse=skin-invert-image CAS-Nummer EG-Nummer – 811-504-2 ECHA-Infocard – PubChem – Wikidata Q20707684 Q2365493
Pharmazeutisch werden die Hydrochloride des rac-Ketamins und des Esketamins verwendet.
Herstellung Zahlreiche Herstellungsverfahren sind entwickelt worden, von denen einige in Übersichtsartikeln beschrieben sind.. Die Formelschemata enthalten Fehler. Gemäß der vierstufigen Route von Parke-Davis lässt man auf 2-Chlorbenzonitril das Grignard-Reagenz Cyclopentylmagnesiumbromid einwirken und hydrolisiert das Produkt zum Keton. Mit elementarem Brom wird die zugängliche alpha-Stellung des Phenons bromiert. Mit Methylamin wird das Keton zum (Z)-Methylimin kondensiert. Das freigesetzte Wasser hydrolisiert das Bromid in situ. Thermische Umlagerung (Rückfluss in Decalin) liefert das Endprodukt rac-Ketamin.
rahmenlos|hochkant=2|zentriert|alt=|klasse=skin-invert-image|Ketamin-Synthese
Die Verwendung von Bromsuccinimid erhöht die Ausbeute. Es gibt Verfahren, welche diesen Bromierungsschritt vermeiden.Beispiel: Ein Verfahren aus dem Jahr 2020 oxidiert das Ausgangs-Phenon mit Sauerstoff in Gegenwart von Kaliumhydroxid und Triethylphosphit. Dabei kommt es unter milden Bedingungen zu einer Umlagerung, bei der das Acyloin 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxycyclohexanon entsteht. Durch Einwirkung von Mesylchlorid auf die Hydroxygruppe erhält man das Mesylat, das mit Methylamin zum rac-Ketamin umgesetzt wird. Unerwünschte Enantiomere lassen sich mit einer Lewissäure wie Magnesiumchlorid oder Aluminiumchlorid in hoher Ausbeute razemisieren und so in einem Recyclingprozeß umwandeln. Über das weinsaure Salz lassen sich die Enantiomere leicht trennen.
Tracer und nächste Strukturverwandte Ketamin ist in vielfältiger Weise, insbesondere in seinem aliphatischen Anteil, deuteriert worden, um einerseits Metaboliten massenspektroskopisch ausfindig zu machen und um andererseits Molekülpositionen durch Anwendung des kinetischen Isotopeneffekts gegenüber dem Stoffwechsel zu stabilisieren und das Wirkprofil dieser Verbindungen zu studieren. Diente einst die am Methyl mit 11C markierte Verbindung als provisorischer PET-Tracer, so ist seit dem Jahr 2018 ein Tracer bekannt, der an stoffwechselstabiler Position mit dem Nuklid 14C radioaktiv markiert ist. Das in der Synthese verwendete 14C-Benzonitril ist per Sandmeyer-Reaktion in hoher Ausbeute zugänglich.
N-Ethylnorketamin, Deschlorketamin und die 2-Fluor-Entsprechung sind in den 2010er Jahren als NPS identifiziert worden. Ketamir, das Cyclopentyl-Analogon des Ketamins, befindet sich im Jahr 2026 in der Endphase 1 der klinischen Prüfung.
Pharmakologie Allgemeine und anästhetische Wirkmechanik Die Hauptwirkung des (R,S)-Ketamins besteht in der spannungsabhängigen Porenblockade von NMDA-Rezeptoren in geöffneter Konformation. Das Enantiomer Esketamin ist diesbezüglich aufgrund höherer Affinität wirksamer. Zusätzlich hemmt Ketamin diese Rezeptoren allosterisch. Die Analgesie resultiert aus der Hemmung dieser ionotropen Glutamatrezeptoren, die sich auf dorsalen Wurzelganglien, also der ersten Synapse des nozizeptiven Systems im Rückenmark, befinden. Bewusstseinsverlust tritt ein bei Ketaminkonzentrationen, welche hoch genug sind, NMDA-Rezeptoren auf glutamatergen Neuronen im Gehirn zu hemmen. Die Hemmwirkung ist abhängig vom pH-Wert und ist in saurem Milieu (bei Azidose) ausgeprägter. Sie ist potenter an Rezeptoren der Zusammensetzung GluN1/GluN2B-D als am Typ GluN1/GluN2A. Ketamin moduliert und aktiviert GABAA-Rezeptoren der Typen α6β2δ und α6β3δ. Die spezifische Bindungsstelle wurde im Jahr 2016 identifiziert. Diese pro-GABAerge Wirkung geht im therapeutischen Dosisbereich mit einer Dämpfung des Zentralnervensystems einher. Die Hemmung von HCN-Kanälen vom Typ 1 trägt wesentlich zur schlafinduzierenden (hypnotischen) Wirkung des Ketamins, insbesondere des Esketamins, bei. Ketamin hat eine schwache agonistische Wirkung an Opioidrezeptoren.
Weiterhin wirkt Ketamin hemmend auf die periphere Wiederaufnahme von Katecholaminen wie Noradrenalin und Dopamin an der synaptischen Endplatte mit Verstärkung endogener und exogener Katecholamineffekte. Durch diese Mechanismen kommt es zu einer ausgeprägten Stimulation des Herz-Kreislauf-Systems, zum Beispiel zu gesteigerter Herzfrequenz, erhöhtem Blutdruck und (kurzzeitig)Reinhard Larsen: Anästhesie und Intensivmedizin in Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie. (1. Auflage 1986) 5. Auflage. Springer, Berlin / Heidelberg / New York u. a. 1999, ISBN 3-540-65024-5, S. 22 f. erhöhtem Herzschlagvolumen. Durch Überstimulation des Zentralnervensystems oder Induktion eines kataleptischen Stadiums wird eine Amnesie ausgelöst. Das thalamoneocorticale System wird gedämpft, das limbische aktiviert. Ketamin wirkt auf das periphere Nervensystem sowohl depressiv (durch Blockade des Membranstroms) als auch exzitatorisch (durch Modifikation der Natrium-Kanal-Fraktion). Es hat nur geringe viscerale analgetische Effekte, dafür aber ausgeprägte somatische.
Das allgemeine pharmakologische Profil des Stereoisomers (S)-Ketamin entspricht weitgehend dem des Racemats. Die analgetische und anästhetische Potenz von (S)-Ketamin ist etwa dreifach höher als die der (R)-Form bzw. doppelt so hoch wie die des Racemats; zur Erzielung gleichartiger Wirkungen ist mit (S)-Ketamin gegenüber dem Racemat eine Dosisreduktion um die Hälfte möglich. Darüber hinaus wird (S)-Ketamin schneller eliminiert und ist damit insgesamt besser steuerbar. Neben der reduzierten Substanzbelastung führt dies zu eindeutig verkürzten Aufwachzeiten.H. A. Adams, C. Werner: Vom Racemat zum Eutomer: (S)-Ketamin – Renaissance einer Substanz? In: Anaesthesist. Band 46, 1997, S. 1026–1042. PMID 9451486, doi:10.1007/s001010050503 Die unterschiedliche Wirkung von (R)- und (S)-Ketamin ist durch klinische Studien belegt.G. Hempelmann, D. F. M. Kuhn: Klinischer Stellenwert des S-(+)-Ketamin. In: Der Anaesthesist. Band 46, 1997, S. S3–S7, doi:10.1007/PL00002461.
Antidepressive Wirkmechanik Die Ursachen der antidepressiven Wirkung von Ketamin sind noch ungenügend geklärt. Sie erscheint pleiotrop, also von diversen Mechanismen gesteuert.
Adenosin-Verstärkung im präfrontalen Kortex und Hippocampus Ketamin wirkt als metabolischer Neuromodulator, der durch einen Eingriff in den Energiestoffwechsel der Zellen die Adenosin-Konzentration im Gehirn, insbesondere im medialen präfrontalen Kortex (mPFC), erhöht. Die Wirkung auf die Adenosinspiegel und die damit verbundene Depressionslösung erwies sich als NMDAR-unabhängig.
Forschungsergebnisse aus dem Jahr 2025 deuten darauf hin, dass eine antidepressive Wirkung von Ketamin über einen metabolischen Mechanismus vermittelt wird, der zu einem extrazellulären Anstieg von Adenosin im Gehirn führt. Die Förderung der Adenosin-Signalübertragung im mPFC erwies sich dabei als entscheidend. Die systemische Verabreichung einer subanästhetischen, antidepressiven Dosis von Ketamin führte zu einem raschen und anhaltenden Anstieg des extrazellulären Adenosins im mPFC und im Hippocampus, jedoch nicht im Nucleus accumbens.