5-Aminolävulinsäure (5-ALA) ist eine Aminosäure aus der Gruppe der Ketocarbonsäuren. Sie wird in der Medizin zur Diagnose und Behandlung von Tumoren und deren Vorläufern eingesetzt, in der Landwirtschaft findet sie als Dünger Verwendung.
Gewinnung und Darstellung Außer durch chemische Verfahren kann 5-Aminolävulinsäure auch durch biotechnologische Verfahren mit Hilfe von Bakterien (Rhodobakterium, Propionibakterium, Methanobakterium, Methanosarcina und ähnlichen) hergestellt werden.
Biologische Bedeutung 5-Aminolävulinsäure ist eine Vorstufe des Häm in der Porphyrinsynthese. Hierbei reagieren zwei Moleküle unter Abspaltung von Wasser zu Porphobilinogen:
400px|Reaktion von 5-Aminolävulinat zu Porphobilinogen
Das Ion δ-Aminolävulinat entsteht in einer durch das mitochondriale Enzym δ-Aminolävulinatsynthase katalysierten Reaktion aus Succinyl-CoA und der Aminosäure Glycin:
Succinyl-CoA + Glycin → δ-Aminolävulinat + CO2 + CoA mini|links|δ-Aminolävulinat (Zwitterion)
Das benötigte Succinyl-CoA entstammt dem Citratzyklus, Glycin der Biosynthese aus Serin. Im weiteren Verlauf der Hämbiosynthese reagieren zwei Moleküle δ-Aminolävulinat zum sogenannten Porphobilinogen (PBG) und zwei Wassermolekülen. Diese Reaktion wird vom Enzym δ-Aminolävulinsäure-Dehydratase (synonym: Porphobilinogen-Synthase) katalysiert.
2 δ-Aminolävulinat → PBG + 2 H2O
Das entstehende Porphobilinogen wird dann vom Mitochondrium ins Zytosol transportiert. Hier wird über drei weitere Zwischenstufen aus vier Molekülen Porphobilinogen das für die photodynamische Therapie bedeutsame Protoporphyrin IX gebildet.
Pharmakologische Wirkung 5-ALA reichert sich in Tumorzellen und tumorartigen Zellen stärker an als in gesunden Zellen und wird dort zu Protoporphyrin IX umgesetzt.R Van Hillegersberg, JW Van den Berg, WJ Kort, OT Terpstra, JH. Wilson: Selective accumulation of endogenously produced porphyrins in a liver metastasis model in rats. In: Gastroenterology. 1992 Aug, 103(2), S. 647–651, PMID 1386052. Die daraus resultierende vermehrte Anreicherung des rot fluoreszierenden Moleküls Protoporphyrin IX in diesen Zellen wird in der Tumordiagnostik und der photodynamischen Therapie (PDT) genutzt. Zusätzlich zur vermehrten Anreicherung von 5-ALA in Tumorzellen ist die Synthese des Photosensibilisators Protoporphyrin IX aus 5-ALA im Vergleich zu gesunden Zellen begünstigt, da bestimmte Stoffwechselvorstufen des Protoporphyrin IX, Porphobilinogen und Uroporphyrinogen III, verstärkt gebildet werden.M Kondo, N Hirota, T Takaoka, M. 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In: Br J Cancer. 1992 Mar, 65(3), S. 409–412, PMID 1558795.Q Peng, K Berg, J Moan, M Kongshaug, JM. Nesland: 5-Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy: principles and experimental research. In: Photochem Photobiol., 1997 Feb, 65(2), S. 235–251, PMID 9066303. Durch die externe Zugabe von 5-ALA als Arzneimittel wird zusätzlich die Endprodukthemmung von Häm auf die 5-ALA-Synthase der Zelle umgangen.MA. MacCormack: Photodynamic therapy in dermatology: an update on applications and outcomes. In: Semin Cutan Med Surg. 2008 Mar, 27(1), S. 52–62, PMID 18486025. Protoporphyrin IX wird in verschiedenen Zelltypen effizienter aus 5-ALA synthetisiert als aus ihrem Methylester (MAOP).R Washbrook, H Fukuda, A Battle, P. Riley: Stimulation of tetrapyrrole synthesis in mammalian epithelial cells in culture by exposure to aminolaevulinic acid. In: Br J Cancer. 1997, 75(3), S. 381–387, PMID 9020483.P Uehlinger, M Zellweger, G Wagnières, L Juillerat-Jeanneret H, van den Bergh, N. 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Die stärkere Anreicherung von Protoporphyrin IX in Tumorzellen wird in der photodynamischen Therapie genutzt, um diese selektiv abzutöten. Durch Belichtung mit geeigneten Lichtquellen nimmt Protoporphyrin IX Lichtenergie auf und überträgt sie auf Sauerstoff, der zum sehr reaktiven, toxischen Singulett-Sauerstoff wird. Dadurch wird das Tumorgewebe, in dem das Protoporphyrin IX bevorzugt gebildet wurde, spezifisch zerstört, wohingegen gesunde Zellen weitgehend verschont bleiben.
Verwendung 5-Aminolävulinsäure ist als Gel AmeluzAmeluz 78 mg/g Gel, Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand März 2013. und als Arzneimittelpflaster AlacareFachinformation Alacare 8 mg wirkstoffhaltiges Pflaster, Stand Februar 2011. zur Behandlung aktinischer Keratosen mittels photodynamischer Therapie (PDT) und als GliolanFachinformation Gliolan 30 mg/ml (PDF; 354 kB) Stand Juli 2012. zur Fotodiagnostik (FD) zugelassen. Medizinisch Hirntumoren 5-ALA reichert sich in gesundem Hirngewebe und in Krebszellen an. In Krebszellen, insbesondere in höhergradigen Gliomen (Glioblastom, Astrozytom und Oligodendrogliom) führt sie aufgrund von Unterschieden im Metabolismus (u. a. tiefer Expression der Ferrochelatase) zur Akkumulation von Protoporphyrin IX. Dieses ist fluoreszierend und erlaubt intraoperativ eine bessere Abgrenzung des Tumors gegenüber dem angrenzenden Hirngewebe, wodurch ein höherer Resektionsgrad erreicht werden kann, was die Prognose verbessert.Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. In: Lancet Oncol. 2006, 7, S. 392–401. Dazu wird 5-ALA circa 2 bis 4 Stunden vor der Operation eingenommen. Wegen möglicher Hautschäden durch Photosensitivität sollen die Patienten für 24 Stunden keinen starken Lichtquellen (z. B. OP-Beleuchtung, direktes Sonnenlicht oder helle, intensive Innenbeleuchtung) ausgesetzt werden.Fachinformation Gliolan 30 mg/ml Stand 02/2014 www.fachinfo.de abgerufen am 9. Oktober 2017.
Hauttumoren Äußerlich ist 5-ALA im Rahmen der photodynamischen Behandlung der leichten bis mittelschweren aktinischen Keratose, einer häufigen, durch intensive Einwirkung von UV-Strahlung verursachten Präkanzerose angezeigt. Die photodynamische Therapie stellt die erfolgreichste verfügbare Behandlung der aktinischen Keratose dar und ist darum in den dermatologischen Leitlinien als erste Therapiewahl empfohlen.LR Braathen, RM Szeimies, N Basset-Seguin, R Bissonnette, P Foley, D Pariser, R Roelandts, AM Wennberg, CA. Morton: Guidelines on the use of photodynamic therapy for nonmelanoma skin cancer: an international consensus. International Society for Photodynamic Therapy in Dermatology, 2005. In: J Am Acad Dermatol 2007, 56, S. 125–143, PMID 17190630.CA. Morton, RM Szeimies, A Sidoroff, LR. Braathen: European guidelines for topical photodynamic therapy part 1: treatment delivery and current indications - actinic keratoses, Bowen’s disease, basal cell carcinoma. In: J Eur Acad Dermatol Venereol., 2013 May, 27(5), S. 536–544, PMID 23181594. Zur Behandlung der aktinischen Keratose ist 5-ALA als Arzneipflaster oder als Gel zugelassen. Durch die im Gel enthaltene Nanoemulsion wird die geringe Stabilität und Hautpenetration von 5-ALA gegenüber herkömmlichen Emulsionen erheblich verbessert.T Maisch, F Santarelli, S Schreml, P Babilas, RM. Szeimies: Fluorescence induction of protoporphyrin IX by a new 5-aminolevulinic acid nanoemulsion used for photodynamic therapy in a full-thickness ex vivo skin model. In: Experimental Dermatology, 2010, 19, S. e302-e305, PMID 19845760. Das Arzneimittel wird auf die Hautveränderungen aufgebracht und der so behandelte Bereich nach 3 bis 4 Stunden Einwirkzeit für 10 bis 20 Minuten mit einer kalten Rotlichtquelle beleuchtet.