Strategies for Engineered Negligible Senescence (SENS, zu deutsch etwa „Strategien, um den Alterungsprozess mit technischen Mitteln vernachlässigbar zu machen“) ist ein Projekt des Biogerontologen Aubrey de Grey, das zum Ziel hat, die Schäden zu beheben, die als Altern bezeichnet werden. Für jede der bekannten Schadensklassen, die er die „sieben Todsünden des Alterns“ nennt, schlägt er Strategien zur Bekämpfung vor. Diese sieben Schadensklassen wurden im Zeitraum von 1907 bis 1982 entdeckt, seitdem sind keine neuen hinzugekommen.
Schadensklassen Das von de Grey vorgeschlagene SENS-Verfahren basiert auf sieben von ihm propagierten Angriffspunkten. Als Angriffspunkte hat der Autor über die Lebensspanne allmählich anwachsende Veränderungen im Körper identifiziert, die nach rationalen Erwägungen und vorläufigen experimentellen Erkenntnissen als potenzielle Ursache für das Altern gelten können. Dabei ist, wie es auch in einem solch frühen Stadium der Erforschung vieler Krankheiten der Fall ist, nicht ganz klar, ob die beobachteten Veränderungen wirklich als primäre Ursachen fungieren, sekundäre Ereignisse sind oder sich von dem Krankheitsgeschehen eigentlich unabhängig entwickeln.
Bei Krebs (die tödlichste Folge von Mutationen) bestehe die Strategie darin, Gentherapien zu nutzen, um die Gene für Telomerase zu löschen und Telomerase-unabhängige Mechanismen zu eliminieren, die normale Zellen in „unsterbliche“ Krebszellen verwandeln. Um den Verlust von Telomerase in den Stammzellen zu kompensieren, würden wir – je nach Gewebe – ungefähr jedes Jahrzehnt einmal frische Stammzellen zuführen. Bei Mitochondrienmutationen ist geplant, sie nicht zu reparieren, sondern von den Mutationen ausgehenden Schaden zu verhindern, indem mittels Gentherapie modifizierte Kopien der Mitochondriengene in den Zellkern verlagert werden. Die mitochondriale DNA erfährt einen hohen Grad an Mutagenschäden, da die meisten freien Radikale in den Mitochondrien entstehen. Eine Kopie der mitochondrialen DNA im Zellkern wird besser vor freien Radikalen geschützt sein, und es wird eine bessere DNA-Reparatur stattfinden, wenn Schäden entstehen. Alle mitochondrialen Proteine würden dann in die Mitochondrien importiert. Zur Beseitigung intrazellulärer Abfallstoffe müssten neuartige Enzyme verwendet werden, welche möglicherweise aus Bodenbakterien gewonnen werden, die den Abfallstoff (Lipofuszin) abbauen können. Natürlicherweise im menschlichen Körper vorkommende Enzyme können diesen Stoff nicht abbauen. Extrazelluläre Abfallstoffe (wie Amyloid) könnten durch Impfungen beseitigt werden, die die Immunzellen dazu bringen, die Abfallstoffe zu „fressen“. Proteinvernetzung könne größtenteils durch Medikamente rückgängig gemacht werden, die die Verbindungen aufbrechen. Doch um einige dieser Vernetzungen aufzubrechen, sei wahrscheinlich die Entwicklung enzymatischer Methoden nötig. Zellverlust könne im Falle von Muskeln durch entsprechendes Training repariert (rückgängig gemacht) werden. Für andere Gewebearten würden diverse Wachstumsfaktoren benötigt, um die Zellteilung zu stimulieren, und in einigen Fällen würden Stammzellen gebraucht. Gealterte Zellen könnten entfernt werden, indem das Immunsystem gegen sie gerichtet wird. Oder sie könnten durch Gentherapie vernichtet werden, indem „Suizid-Gene“ eingeschleust werden, die zielgerichtet gealterte Zellen abtöten.
Grundsätzlich wird von de Grey vorgeschlagen, diese Schäden nachträglich zu beseitigen, anstatt präventiv zu versuchen, einen möglichst schädigungsfreien Stoffwechsel zu etablieren. Unter anderem aus organisatorischen Gründen, da das „Altern an sich“ nicht als Krankheitsbild anerkannt ist und klinische Studien von den Zulassungsbehörden nicht genehmigt würden. Außerdem würde ein langfristiges, gewinnbringendes Eingreifen in vorhandene Stoffwechselprozesse des Körpers ein sehr tiefes und komplexes Wissen derer voraussetzten, über das man heute bei weitem nicht verfügt.
Die spezifischen Stoffwechselprozesse, die letztlich für die oben aufgelisteten Schadensklassen verantwortlich sind, werden eben nach wie vor nur teilweise verstanden. Doch wird derartig tiefgreifendes Wissen nicht unbedingt benötigt, um dem strukturellen Verfall mit entsprechenden Therapien entgegenzuwirken. Die Strategie für ihre Entfernung oder Reparatur sind entweder bereits in Form von Prototypen vorhanden oder es ist zu mindestens absehbar wie sie aus vorhandenen wissenschaftlichen Techniken entwickelt werden könnten. Doch auch nachdem diese (noch zu entwickelnden) neuen Therapien verwendet wurden, um alterndes Gewebe zu reparieren, werden Stoffwechselprozesse weiterhin neue Schäden verursachen. Dies bedeutet einfach, dass verjüngende Biotechnologien nicht eine einmalige Lösung sind, sondern vielmehr in regelmäßigen Abständen wiederholt werden müssen, um die jugendliche Funktion von Gewebe, Organen und Körper zu bewahren. De Grey argumentiert, es mache keinen Sinn, die überwiegende Mehrheit unserer medizinischen Ressourcen für den Kampf gegen Alterskrankheiten auszugeben, ohne das Altern selbst zu bekämpfen.
Mutationen der Zellkern-DNA/Epimutationen Durch Umweltgifte, Viren, Strahlung und Fehler bei der Zellteilung kommt es zu Veränderungen in der DNA des Zellkerns. Abgesehen von Krebserkrankungen, hätten diese Mutationen nach Ansicht de Greys innerhalb unserer heutigen Lebensspanne keinen relevanten Einfluss auf die Lebenserwartung. Die Mutationsrate in Zellen junger Menschen sei sehr gering, im Alter nehme sie um den Faktor zwei bis drei zu, der resultierende Wert sei aber aufgrund der niedrigen Basisgröße immer noch akzeptabel. In einer Zelle sind gewöhnlich angeblich nur 10 % der DNA aktiv, das bedeute, dass neun von zehn Veränderungen die Funktion der Zelle nicht beeinträchtigen. Sollte ein aktives Gen beschädigt worden sein, führe das gewöhnlich nur zu einer Verschlechterung aber nicht zu einem kompletten Erliegen des dazugehörigen Stoffwechselprozesses. Wichtig sei auch, dass sich die DNA-Veränderungen nur auf die eine, veränderte Zelle und deren durch Zellteilung erzeugten Abkömmlinge erstrecke.
Es wurde beobachtet, dass sich das epigenetische Profil in größeren Gewebestrukturen bei älteren Personen von denen jüngerer unterscheidet. Hauptsächlich ist eine Tendenz zu entzündungsfördernden und antioxidativen Aktivierung erkennbar. Die Art der Veränderungen und die weitgehende Homogenität der Wandlung im Gewebe lässt vermuten, dass es sich dabei um eine epigenetische Reaktion auf primär veränderte Umgebungsbedingungen handelt. Es sei dies also keine Ursache für das Altern, sondern ein sekundärer Prozess.
Krebserkrankungen Die Behandlung von Krebserkrankungen hat immer ein grundsätzliches Problem: Durch die Gabe eines Tumor bekämpfenden Medikaments werden bei den allermeisten Patienten nicht 100 % der Krebszellen abgetötet, weil einige von ihnen nicht auf den Wirkstoff ansprechen. Die verbliebenen Zellen wachsen im weiteren Verlauf wieder zu einem Tumor heran, der aufgrund seiner vorherigen Auslese gegen das Medikament unempfindlich ist.
mini|links|Zellteilung im gesunden Gewebe gegenüber der bei Krebs
Man müsste einen Wirkstoff entwickeln, der ein Ziel hat, das zwingend in jeder Krebszelle aktiv sein muss. Das Enzym Telomerase, welches die unbegrenzte Teilung der Krebszellen ermöglicht, indem es die für die Teilung notwendigen Telomere regeneriert, wäre ein potenzieller Angriffspunkt. Darüber hinaus müsste sichergestellt werden, dass jede Krebszelle von dem Wirkstoff erreicht wird. Dies ist nach Ansicht de Greys nur möglich, indem man durch eine Gentherapie nicht-selektiv in allen Körperzellen das Telomerase-Gen ausschaltet, welches außer in Krebszellen auch in gesunden Stammzellen aktiv ist.
Dadurch würden die in verschiedenen Geweben vorhandenen Stammzellreserven mit der Zeit (ca. 10 Jahre), verbraucht und müssten therapeutisch ersetzt werden. Das Ersetzen von Stammzellen im Knochenmark ist beim Menschen bereits gut erprobt, ist aber nach wie vor mit hohen Risiken verbunden. Im Tierversuch konnte bereits erfolgreich die Regeneration der Hautoberfläche aus Stammzellen gezeigt werden. Diese ist darüber hinaus gut zugänglich und erscheint deshalb relativ leicht zu behandeln. Eine Stammzellversorgung der anderen Gewebe, in denen ebenfalls Stammzellen ersetzt werden müssten, wie das innere Lungengewebe oder im Gastro-Intestinal-Trakt stellt eine deutlich größere Schwierigkeit dar. Trotz des enormen Aufwands sieht de Grey diese Intervention als gerechtfertigt an, weil keine andere Methode zuverlässig in der Lage sei, Krebserkrankungen, die mit dem Alter immer stärker zunehmen, zuverlässig zu stoppen.
mini|Ersetzen von Stammzellen (Knochenmarkspunktion)
Mitochondriale Mutationen In den Mitochondrien wird über eine Kette chemischer Vorgänge aus der Nahrung und Sauerstoff der universelle Energieträger ATP produziert. Teile der in diesem Prozess benötigten Proteine werden durch DNA codiert, die sich nicht – wie sonst üblich – im Zellkern, sondern in den Mitochondrien selbst befindet. Ihre lokale Verbindung zu dem Energiegewinnungsprozess, der mit der Entstehung freier Radikale verbunden ist sowie mangelnder chemischer Schutz und weniger effektive Reparaturmechanismen machen die Erbsubstanz für Mutationen anfällig.
Beim Vergleich der Lebensspanne verschiedener Spezies gleicher Größe und Körpertemperatur ist eine Korrelation zwischen Lebensdauer und dem Grad der Mitochondrienmutation erkennbar. Freie Radikale und deren Wirken in den Mitochondrien werden mit diversen chronischen Erkrankungen (Altersdiabetes, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Demenz) in Verbindung gebracht.
Durch eine kalorienbegrenzte Diät kann die Lebensspanne von Modellorganismen erwiesenermaßen verlängert werden. Diese Beobachtung kann auf eine Veränderung des Stoffwechsels in den Mitochondrien – der in dieser Form weniger freie Radikale produziert – zurückgeführt werden.
Intrazelluläre Abfallprodukte Tierische Zellen verfügen mit den Lysosomen über eine eigene Einrichtung zum Abbau nicht mehr benötigter Stoffe, die dort in wieder verwendbare Grundbausteine umgewandelt werden. Es werden Stoffe recycelt, die nur temporär gebraucht wurden und grundsätzlich nützlich sind, aber einen Defekt und giftige Verbindungen aufweisen. In einigen Fällen kann es passieren, dass Stoffe nicht oder nicht vollständig recycelt werden können; dieses sogenannte Lipofuscin (LF) sammelt sich dann als Abfallprodukt über die Lebensdauer in der Zelle an.
In Studien an unterschiedlich lange lebenden Spezies konnte gezeigt werden, dass sich die LF-Pegel in den jeweiligen Lebensphasen (Jugend, Erwachsenenalter, Alter) ähnelten, obwohl das kalendarische Alter in den Lebensphasen (zum Beispiel: Spezies 1 ist mit 2 Jahren erwachsen, Spezies 2 ist mit 3 Jahren erwachsen) unterschiedlich war. Bei der Zellteilung wird LF unter den beiden entstandenen Zellen aufgeteilt, was die Belastung reduziert. In dem sensiblen Gewebe von Herzmuskel und Gehirn findet diese Entlastung jedoch nicht statt, weil sich die Zellen dort nicht teilen. Große Mengen von LF führen zu einer verminderten Enzymmobilität und einem zu geringen Säuregrad in den Lysosomen, was den Umwandlungsprozess erschwert.
De Grey geht davon aus, dass intrazelluläre Ablagerungen durch LF in vielen Alterserkrankungen wie Arteriosklerose, Neurodegenerativen Erkrankungen und Makuladegeneration eine Rolle spielen.
Extrazelluläre Abfallprodukte Im Laufe des Lebens sammeln sich bei jedem Menschen potenziell schädliche Abfallprodukte außerhalb unserer Zellen an. Bekanntestes Beispiel ist die Alzheimer-Krankheit, die durch die Bildung von sogenannten Amyloid-Plaques gekennzeichnet ist.