Das Protein ABCC11 (, dt.: ‚ATP-bindende Kassette, Unterfamilie C (CFTR/MRP), Mitglied 11‘), auch MRP8 (, dt.: ‚Resistenz gegen mehrere Medikamente, Protein 8‘) genannt, ist ein Membrantransporter, der bestimmte Moleküle aus dem Inneren einer Zelle transportiert. ABCC11 findet sich vor allem in apokrinen Drüsen, also Duftdrüsen, die zum Beispiel in den Haarfollikeln enden. Das korrespondierende ABCC11-Gen wurde bisher nur bei einigen Säugetierarten – einschließlich des Menschen – gefunden. Beim Menschen liegt es auf Chromosom 16. Eine Vielzahl von Menschen, speziell im nordostasiatischen Raum, verfügt über kein funktionsfähiges ABCC11. Die Ursache hierfür ist eine Punktmutation im ABCC11-Gen. Die beiden Genotypen führen zu sichtbar unterschiedlichen Merkmalen (phänotypische Variation). So haben Menschen, bei denen beide ABCC11-Gene auf dem entsprechenden Chromosomenpaar die Mutation aufweisen, beispielsweise weißes, trockenes Ohrenschmalz und einen nur schwachen Körpergeruch. Der Wildtyp mit zwei „normalen“ ABCC11-Genen und der heterozygote Typ mit einem defekten ABCC11-Gen haben dagegen gelbliches, feuchtes Ohrenschmalz und einen deutlicher ausgeprägten Körpergeruch. Der Gendefekt wird rezessiv vererbt. Die regionale Häufigkeit der Punktmutation liefert wichtige Indizien zur Ausbreitung des Menschen über die Erde und die Durchmischung verschiedener Populationen.
Genetik mini|hochkant=2|Die Lage von ABCC11 mit seinen 30 Exons auf Chromosom 16. Auf Exon 4 befindet sich der wichtige Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) 539G→A. Das ABCC11-Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 16, Genlocus q12.1. Die genomischen Koordinaten (nach GRCh37Genome Reference Consortium human genome (build 37)) sind 16:48.200.781–48.281.478. Das Gen besteht somit aus 80.697 Basenpaaren (bp). Diese untergliedern sich in 30 Exons.
Im Jahr 2001 wurde ABCC11 von drei Arbeitsgruppen unabhängig voneinander erstmals aus der cDNA-Bibliothek von einer humanen Leber isoliert. In unmittelbarer Nähe, auf demselben Genlocus und nur etwa 20 kbp voneinander getrennt, liegt – in Schwanz-an-Kopf-Orientierung zu ABCC11 – das ABCC12-Gen. Beide Gene weisen untereinander und zu ABCC3 und ABCC5 eine hohe Ähnlichkeit auf. Auch sie besitzen zwei ATP-bindende Kassetten und zwölf transmembrane Helices.
Das ABCC11-Gen wurde bisher nur bei Säugetieren gefunden. Durch Klonierung konnte es bisher bei folgenden Arten nachgewiesen werden (Stand: September 2014): Mensch (Homo sapiens), Gemeiner Schimpanse (Pan troglodytes), Westlicher Flachlandgorilla (Gorilla gorilla gorilla), Sumatra-Orang-Utan (Pongo abelii), Nördlicher Weißwangen-Schopfgibbon (Nomascus leucogenys), Rhesusaffe (Macaca mulatta), Weißbüschelaffe (Callithrix jacchus), Philippinen-Koboldmaki (Tarsius syrichta), Kleinohr-Riesengalago (Otolemur garnettii), Wildkaninchen (Oryctolagus cuniculus), Nördliches Spitzhörnchen (Tupaia belangeri), Afrikanischer Elefant (Loxodonta africana), Kleiner Igeltenrek (Echinops telfairi), Haushund (Canis familiaris), Frettchen (Mustela putorius furo), Großer Panda (Ailuropoda melanoleuca), Hauskatze (Felis catus), Großer Tümmler (Tursiops truncatus), Hausrind (Bos taurus), Hausschaf (Ovis aries), Alpaka (Vicugna pacos), Braunbrustigel (Erinaceus europaeus), Waldspitzmaus (Sorex araneus), Hauspferd (Equus caballus), Beutelteufel (Sarcophilus harrisii), Schnabeltier (Ornithorhynchus anatinus) und Derbywallaby (Macropus eugenii).
Bei den Modellorganismen Ratte und Maus gibt es kein dem humanen ABCC11 entsprechendes Gen (orthologes Gen). ABCC11 ist ein paraloges Gen, das im Laufe der Evolution durch Genverdopplung aus ABCC12 entstanden ist. Zum humanen ABCC12 gibt es bei Nagetieren und vielen anderen Tieren die entsprechenden orthologen Gene.
Mittels Transkriptionsanalyse wurde festgestellt, dass die mRNA von ABCC11 in allen adulten und fetalen Geweben exprimiert wird. Besonders große Mengen an ABCC11-mRNA finden sich in Brustkrebs-Gewebe.
Proteomik Das ABCC11-Gen kodiert für ein aus 1382 Aminosäuren bestehendes Protein, dessen Sequenz zu etwa 47 % identisch mit MRP9, dem Genprodukt von ABCC12, ist. Eine Spleißvariante von ABCC11 (Variante A) führt zu einem Genprodukt mit 1344 Aminosäuren. Ursache hierfür ist der vollständige Ausfall von Exon 28. Variante A hat ebenfalls zwölf transmembrane Helices, allerdings fehlen an der zweiten ATP-bindenden Kassette 38 Aminosäuren in den Positionen 1261 bis 1298. Diese Variante wird zu etwa 25 % von den Zellen exprimiert.
Funktion mini|links|Apokrine Schweißdrüsen (Duftdrüsen) finden sich nur in Bereichen behaarter Haut und gehören zur Haar-Talgdrüsen-Einheit. mini|hochkant=2|Schematischer Aufbau des ABCC11-Proteins. Oberhalb der Zellmembran (blau) befindet sich der Extrazellularraum. Die Rechtecke (grau) stellen die zwölf transmembranen Helices dar. Die langen Schleifen im Intrazellularraum symbolisieren die zwei ATP-bindenden Kassetten (ATP in grün). Die mit N838 und N844 gekennzeichneten Bereiche sind zwei Asparagine, die glykosyliert sind (rot). Auf dem Protein sind die derzeit (Stand 2013) bekannten Bereiche von Einzelnukleotid-Polymorphismen gekennzeichnet. Bei Δ27 handelt es sich um eine Deletion von 27 Basenpaaren in Exon 29. mini|hochkant=2|Auf der Basis der Sequenz von ABCC11 und mit Daten der murinen ABC-Transporter ABCB1 und Sav1866 berechnete Struktur von ABCC11.Links die nach innen gerichtete Konformation zur Aufnahme eines Substrates aus dem Intrazellularraum. Rechts die in den Extrazellularraum gerichtet Konformation zur Abgabe des Substrates. EZS = extrazelluläre Schleife, TS = Transmembran-Segment, MSD = membranspannende Domäne, IZS = intrazelluläre Schleife, ABC = ATP-bindende Kassette. Das Scharnier bildet den Drehpunkt, der dem Protein seine Beweglichkeit zur Konformationsänderung gibt. Für die Kristallstruktur des ABCC11-Proteins gibt es noch keine Daten, da eine Kristallisation bisher (Stand September 2014) noch nicht gelang. ABCC11 ist ein Membrantransporter (veraltet: Effluxpumpe). Dies sind membranständige Transportproteine, die bestimmte, für den Transporter spezifische Moleküle (Substrate) aus der Zelle oder einem Zellkompartiment hinaus befördern. ABCC11 gehört zur Familie der ABC-Transporter (ABC = ). Diese Membranproteine haben als gemeinsames Strukturelement mindestens eine ATP-bindende Kassette (ATP = Adenosintriphosphat). Ist die Konzentration eines Substrates außerhalb der Zelle höher als innerhalb, so muss für den Transportvorgang gegen diesen Konzentrationsgradienten Energie aufgewendet werden. Im Fall der ABC-Transporter geschieht dies durch Bindung und Hydrolyse des zellulären Energieträgers ATP, in der ATP-bindenden Kassette.
Das menschliche Genom umfasst 48 ABC-Transporter, die in drei Unterfamilien (ABCA, ABCB und ABCC) unterteilt sind. Die ABCC-Unterfamilie hat zehn Mitglieder, die Multidrug Resistance-Related Proteine (MRP). Ein wichtiger ABCC-Transporter ist beispielsweise (CFTR), das Schlüsselprotein bei der Erbkrankheit Mukoviszidose. Substrate für ABCC11 sind lipophile Anionen. Dazu gehören unter anderem cyclische Nukleotid-Monophosphate (cNMP) wie cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP), Glutathion-Konjugate wie beispielsweise Leukotrien C4 und 2,4-Dinitrophenyl-S-Glutathion (DNP-SG), Steroid-Sulfate wie beispielsweise Estron-3-Sulfat (E13S) und Dehydroepiandrosteron-3-Sulfat (DHEAS), Glucuronide wie beispielsweise Estradiol-17-β-D-Glucuronid, die Gallensäuren Glyco- und Taurocholsäure sowie Folsäure. Die verwandten Transporter ABCC4 und ABCC5 weisen eine hohe strukturelle Ähnlichkeit zu ABCC11 auf. Folglich haben alle drei sehr ähnliche Zielsubstrate.
Das ABCC11-Protein wird vor allem in den Epithelzellen der apokrinen Schweißdrüsen (Glandulae sudoriferae apocrinae) exprimiert. Die apokrinen Schweißdrüsen, die auch als ‚Duftdrüsen‘ bezeichnet werden, befinden sich beim Menschen in Bereichen behaarter Haut, vor allem in den Achselhöhlen, im Genital- und Analbereich, den Brustwarzen und dem Warzenhof sowie dem Nasenvorhof (Vestibulum nasi). Eine Duftdrüse ist ein röhrenartiges (tubuläres) Knäuel. Im Inneren des Tubulus befinden sich in einer einschichtigen Lage Epithelzellen. Von diesen Zellen ragen Cytoplasmakuppen in den Tubulus hinein. Diese Kuppen werden bei der Sekretion abgeschnürt und in das Innere des Tubulus (das Lumen) abgegeben. Die Epithelzellen verlieren dabei einen Teil ihres Cytoplasmas und ihrer Zellmembran. Diese apokrine Sekretion wird auch Apozytose genannt. Modifizierte apokrine Schweißdrüsen befinden sich am Lidrand der Wimpern, die Moll-Drüsen (Glandulae ciliares conjunctivales), und in den äußeren Gehörgängen, die Ohrenschmalzdrüsen (Glandulae ceruminosae).
Außer im Epithel der apokrinen Schweißdrüsen wird ABCC11 noch auf Leberzellen, weißen Blutkörperchen und Blasten im Knochenmark exprimiert.
Die Expression von ABCC11 wird über den Estrogenrezeptor-α reguliert. Durch Estradiol wird die Expression reduziert. Entsprechend wird die Expression durch Tamoxifen, ein Estradiol-Antagonist, der über kompetitive Hemmung an den Estrogenrezeptor-α bindet, hochreguliert.
Multidrug Resistance mini|links|Cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP), ein natürliches Substrat für ABCC11 mini|Adefovir, ein exogenes Substrat für ABCC11 Krebszellen haben eine hohe Mutations- und Zellteilungsrate. Sie werden ständig auf Überleben und Proliferation selektiert. Während dieses evolutionären Prozesses nutzen die entarteten Zellen grundlegende physiologische Mechanismen, um sich vor der toxischen Wirkung der Chemotherapie zu schützen. Einer dieser Mechanismen ist der Transport (Efflux) von Chemotherapeutika aus der Zelle. In einer Vielzahl von Studien wurde gezeigt, dass der Efflux über die Behandlungsdauer, also über die Anzahl an Therapiezyklen, mit einem Chemotherapeutikum zunimmt. Die Krebszellen exprimieren mehr und mehr Transporter, um die für die Zelle toxischen Substanzen wieder „herauspumpen“ zu können. Für den behandelten Patienten bedeutet dies, dass sein Tumor, oder dessen Metastasen, nicht mehr auf den Wirkstoff ansprechen, weil sich eine Wirkstoffresistenz ausgebildet hat. In der Regel wird dann – wenn vorhanden – ein strukturell anderes Chemotherapeutikum verwendet, das idealerweise für die überexprimierten Transporter kein geeignetes Substrat ist. Grundsätzlich ist die Resistenzbildung bei Krebszellen, aber auch bei mit Viren infizierten Zellen, für den Therapieerfolg ausgesprochen ungünstig.
Verantwortlich für den Wirkstofftransport aus der Zelle heraus sind die ABC-Transporter, zu denen auch ABCC11 gehört. Daher auch der Name Multidrug Resistance-Related Protein 8 für ABCC11. Zu diesen Arzneimitteln, die ABCC11 aus der Zelle heraustransportieren können, gehören unter anderem Nukleosid- und Folsäure-Analoga. Nukleosidanaloga sind beispielsweise das wichtige Chemotherapeutikum 5-Fluoruracil (5-FU) und seine Abkömmlinge Floxuridin und Doxifluridin, sowie Cytarabin, das HIV-Therapeutikum Zalcitabin und der Hepatitis-B-Wirkstoff Adefovir. Zellen, die ABCC11 überexprimieren, können im Vergleich zu normalen Zellen eine etwa dreifach höhere Dosis an 5-FU und Doxifluridin überleben, im Fall von Floxuridin und Adefovir die 5-fache, und bei Zalcitabin gar die 6-fache Dosis. Das Folsäure-Analogon Methotrexat (MTX) ist ebenfalls ein Substrat für ABCC11. Die Verabreichung von 5-Fluoruracil beeinflusst direkt die Expression von ABCC11.
Genetischer Polymorphismus mini|hochkant=1.5|Transkription und Translation des ABCC11-Gens beim Wildtyp. Aus dem Basentriplett GGG wird die Aminosäure Glycin translatiert. mini|hochkant=1.5|Transkription und Translation des ABCC11-Gens beim SNP 538G→A. Aus dem Basentriplett AGG wird die Aminosäure Arginin translatiert.