Trametinib

Trametinib ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Kinaseinhibitoren. Es wird allein oder in Kombination mit dem Arzneistoff Dabrafenib zur Behandlung einer bestimmten Hautkrebsart (Melanom) verwendet, die sich in andere Körperregionen ausgebreitet hat oder nicht durch eine Operation entfernt werden kann, und welche eine bestimmte Veränderung (Mutation) an der Position V600 des sogenannten B-Raf-Gens aufweist. Ebenfalls in Kombination mit Dabrafenib wird Trametinib zur Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit B-Raf-V600-Mutation eingesetzt.

Patente und Arzneimittelzulassung Der Wirkstoff wurde erstmalig im Jahr 2004 in Japan zum Patent angemeldet.

Trametinib wurde im Mai 2013 in den USA unter dem Handelsnamen Mekinist (GlaxoSmithKline) zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierenden Melanom mit B-Raf-V600E- oder V600K-Mutation durch die U. S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, im Januar 2014 erfolgte die Zulassungserweiterung auf die Kombinationstherapie mit dem B-Raf-Inhibitor Dabrafenib. In den Ländern der EU erfolgte die Zulassung von Mekinist im Juni 2014 und umfasst zusätzlich die Behandlung des fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms.

2015 übertrug GlaxoSmithKline die Zulassung auf Novartis Europharm Ltd.

Chemie Eigenschaften Der Arzneistoff Trametinib besitzt keine Stereozentren, verschiedene energiearme Konformationen werden jedoch begünstigt. Die allgemeine räumliche Konfiguration wird durch die folgenden Bilder verdeutlicht.

Es ist zu erkennen, dass die zwei aromatischen Ringe quasi senkrecht zueinander stehen. Der Cyclopropanring ragt ebenfalls aus der Ebene des Grundgerüsts, das aus zwei verknüpften, aliphatischen Ringen besteht, die leicht gegeneinander verdreht sind.

Synthese Die Synthese läuft mehrstufig ab. Im ersten Schritt entsteht bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre aus Cyclopropylamin und dem Isocyanatderivat ein Harnstoffderivat. Dabei greift das Stickstoffatom des Amins nucleophil am Kohlenstoffatom des Isocyanatderivates an:

rahmenlos|hochkant=2|zentriert|Teilschritt 1

Beim zweiten Schritt der Synthese handelt es sich um eine Kondensationsreaktion. Man arbeitet in einer Stickstoffatmosphäre und erhitzt dabei. Das Harnstoffderivat reagiert mit der Malonsäure, unter Abspaltung von 2 Molekülen Wasser, zu einem Barbitursäurederivat:

rahmenlos|hochkant=2|zentriert|Schritt 2 der Synthese von Trametinib

Beim dritten Schritt der Synthese greift das Sauerstoffatom des Barbitursäurederivates nucleophil am Phosphoratom des Phosphoroxychlorids an. Es entsteht ein mesomeriestabilisierter Komplex, bei dem eine Doppelbindung entsteht, an die ein Chloridion des Phosphoroxychlorids angreift. Schlussendlich spaltet sich Dichlorphosphorsäure ab und man erhält das halogenierte Produkt:

Beim vierten Schritt der Synthese handelt es sich um eine nukleophile Substitution, die nach dem Additions-Eliminierungs-Mechanismus abläuft. Dabei entsteht als Abspaltungsprodukt Chlorwasserstoff (HCl):

rahmenlos|hochkant=2|zentriert|Schritt 4 der Synthese von Trametinib

Beim fünften Schritt der Synthese handelt es sich erneut um eine Kondensationsreaktion. Es wird hierbei wieder erhitzt. Dabei reagiert das Produkt aus Teilschritt 4 mit der Methylmalonsäure unter Wasserabspaltung:

rahmenlos|hochkant=2|zentriert|Schritt 5 der Synthese von Trametinib

Beim sechsten Schritt der Synthese reagiert Methansulfonylchlorid mit der Hydroxygruppe des Edukts und überführt diese damit in eine gute Abgangsgruppe. Das entstandene HCl wird von der Base Triethylamin abgefangen. Chlorid greift dann mittels einer nukleophilen Substitution (SN1) am Kohlenstoff an. Methylsulfonat wird als Abgangsgruppe abgespalten:

Beim siebten und letzten Schritt der Synthese handelt es sich um eine nukleophile Substitution, die nach dem SNAr-Mechanismus abläuft. Dabei entsteht als Abspaltungsprodukt HCl: rahmenlos|hochkant=2|zentriert|Schritt 7 der Synthese von Trametinib

Analytik Instrumentelle Methoden Bisher bekannte, gemessene, Spektren (Stand: Januar 2014) sind ein 1H-NMR Spektrum und ein MS-ESI-Spektrum.

Daten des 1H-NMR Spektrum (DMSO-d6, 400 MHz): mini|Zuordnung NMR Trametinib

+ Chemische Verschiebung δ (ppm) 1 0.63–0.70 (m, 2H) 2 0.91–1.00 (m, 2H) 3 1.25 (s, 3H) 4 2.04 (s, 3H) 5 2.58–2.66 (m, 1H) 6 3.07 (s, 3H) 7 6.92 (t, J=8.8Hz, 1H) 8 7.00–7.05 (m, 1H) 9 7.36 (t, J=8.2Hz, 1H) 10 7.52–7.63 (m, 3H) 11 7.79 (dd, J=2,0 , 10.4Hz, 1H) 12 10.10 (s, 1H) 13 11.08 (s, 1H)

Daten des MS-ESI-Spektrum: MS/ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H)

Organische Reaktivitätsanalytik Zunächst kann mit Hilfe der Beilsteinprobe als allgemeiner Hinweis auf Halogene in organischen Verbindungen das Iod-Atom am halogenierten Aromaten des Trametinib-Moleküls nachgewiesen werden. Das Fluor-Atom bleibt dabei aufgrund der hohen Bindungskraft der C-F-Einfachbindung vermutlich unbeeinträchtigt, was für diese Vorprobe jedoch unerheblich ist.

Nach alkalischer Hydrolyse der Carbonsäureamid-Funktion entsteht Acetat und ein primäres aromatisches Amin als funktionelle Gruppe des Arzneistoffrests.

Nachweismöglichkeiten des primären aromatischen Amins: Diazotierung mit salpetriger Säure (in situ mit NaNO2 und HCl) zum aromatischen Diazonium-Salz und anschließender Kopplung mit Bratton-Marshall-Reagenz (bei schwach saurem pH) oder β-Naphthol (im schwach Alkalischen) zum Azofarbstoff. Bildung farbiger Imine bzw. „Schiffscher Basen“ durch Reaktion mit Ehrlichs-Reagenz (p-Dimethylaminobenzaldehyd). Folin-Reaktion: Nachweis eines farbigen Chinonimins, das bei der Reaktion des primären aromatischen Amins mit Folins-Reagenz (1,2-Naphtochinon-4-sulfonat) entsteht. Farbreaktion nach Arylierung mit Sanger-Reagenz (1-Fluor-2,4-dinitrobenzol). Dabei wird das Fluor-Atom des Reagenzes nucleophil durch die primäre Aminofunktion angegriffen und substituiert. Organoleptisch, aufgrund des stinkenden Geruchs des Isonitrils, das nach Umsetzung des Amins mit Chloroform im Alkalischen entsteht (Cave, Isonitrile sind kanzerogen!).

Nach erfolgter Hydrolyse von Trametinib und anschließender Aufbereitung des Analysenansatzes besteht die Möglichkeit Essigsäure abzudestillieren und diese bzw. ihre Salze separat mittels folgender Identifikationsreaktionen nachzuweisen: Typischer Essigsäure-Geruch; bei Salzen ist dieser erst wahrnehmbar durch sauer reagierende Dämpfe, die nach Protonierung durch z. B. Oxalsäure und Erhitzen des Ansatzes entstehen. Nach Veresterung mit Ethanol bei saurem pH tritt ebenfalls ein charakteristischer Geruch auf, nämlich der des Essigsäureethylesters. Bildung von widerlich riechendem und giftigen Kakodyloxid, das bei der Reaktion von Salzen der Essigsäure mit Arsenik entsteht. Bildung von La(OH)·(CH3COO)2 (= basisches Lanthanacetat) nach Umsetzung von Acetat mit Lanthannitrat. Dabei dient Ammoniak als Lösungsmittel, um den notwendigen alkalischen pH-Bereich von 9-11 einzustellen. Farbgebend bei dieser Reaktion sind wahrscheinlich Iod-Atome, die sich an das gebildete Lanthanacetat adsorbieren können. Hydroxamsäure-Reaktion: Im ersten Schritt wird Essigsäure in das Säurechlorid z. B. mit Hilfe von Thionylchlorid überführt. Daran schließt sich die Umsetzung mit Hydroxylamin an, wodurch ein Hydroxamsäure-Derivat entsteht, welches mit Eisen in der Oxidationsstufe drei farbige Komplexe bildet.

Eine Gehaltsbestimmung kann nach der Hydrolysereaktion entweder nitrometrisch (Diazo-Titration), oder bromometrisch (Koppe-Schaar-Titration) erfolgen. Im letzteren Fall werden sechs Äquivalente Brom verbraucht.

Klinische Angaben Anwendungsgebiete Trametinib ist angezeigt als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation. Eine Trametinib-Monotherapie hat keine klinische Aktivität bei Patienten gezeigt, deren Erkrankung auf eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt.

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist weiterhin angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation.

Eingeschlossen in die Zulassungsstudien waren nur Patienten, in denen eine BRAF-V600E- oder V600K-Mutation nachgewiesen worden war. Die Namen der Punktmutationen in den abnormen Genen der Betroffenen rühren daher, dass die Aminosäure Valin (Einbuchstabencode: V) an Position 600 des B-Raf-Proteins gegen Glutaminsäure (E) oder Lysin (K) ausgetauscht sind. Die antitumorale bzw. antiproliferative Wirkung beruht dabei auf der Inhibition der MEK-Kinasen 1 und 2 im MAP-Kinase-Weg.

Art der Anwendung Mekinist ist oral anzuwenden (Filmtabletten), dabei wird das Dimethylsulfoxid-Solvat des Trametinib (1:1) eingesetzt.

Die Therapie muss abgesetzt werden, falls sich der Krankheitszustand verschlechtert oder unakzeptable unerwünschte Wirkungen auftreten.

Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen Bei einer Überempfindlichkeit gegen Trametinib darf Mekinist nicht verabreicht werden. Nierenkrankheiten haben wahrscheinlich keine klinische Relevanz auf die Pharmakokinetik von Trametinib, da der Arzneistoff hauptsächlich biliär eliminiert wird. Bei milden Formen hepatischer Vorerkrankungen reicht eine Dosisanpassung aus. Studien liegen jedoch bisher nicht vor.

Es wurden bisher keine Studien mit Schwangeren oder stillenden Müttern durchgeführt. Da in Tierstudien reproduktive Toxizität in Form vom totalen Verlust der Schwangerschaft oder Toxizität für den Fötus schon in niedrigeren systemischen Konzentrationen, als für die Therapie notwendig sind, nachgewiesen wurde, sollte auf die Einnahme von Trametinib während der Schwangerschaft verzichtet werden. Es ist nicht bekannt, ob Trametinib an die Muttermilch abgegeben wird. Eine Gefahr für das zu stillende Kind ist nicht ausgeschlossen, weswegen abgewägt werden muss, ob die Therapie mit Trametinib unterbrochen wird oder mit dem Stillen aufgehört wird.

Während und bis zu vier Monate nach der Therapie mit Trametinib ist eine Schwangerschaftsverhütung unabdingbar, um das Risiko einer Schwangerschaft, aus oben genannten Gründen, auszuschließen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Auswirkungen von Trametinib auf arzneistoffmetabolisierende Enzyme und Transporter In vitro-Studien belegen, dass Trametinib kein Inhibitor folgender Unterfamilien des Cytochrom-P450-Enzymsystems ist: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 und CYP3A4. Die Hemmung von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 gelang erst bei Konzentrationen, die ein Vielfaches der therapeutisch erforderlichen Konzentration darstellen (9- bis zu >100-fache Menge), weswegen keine Interaktionen mit Arzneimitteln, die über diese Enzyme metabolisiert werden, erwartet werden. Ebenfalls stellte sich heraus, dass Trametinib in vitro ein Inhibitor der OATP1B1-, OATP1B3-, BCRP-Transporter und P-Glykoprotein ist. Bei der klinisch relevanten, systemischen Konzentration von 0,04 μM ist Trametinib in vivo allerdings kein Inhibitor der zuvor genannten Transportproteine, Effekte anderer Arzneistoffe auf Trametinib Die Pharmakokinetik von Trametinib wird nicht durch andere Arzneistoffe beeinflusst. Der Metabolismus durch CYP-Enzyme ist vernachlässigbar gering und Trametinib stellt kein Substrat für die Efflux-Transporter P-Glykoprotein oder BCRP dar. Es wird hauptsächlich via hydrolytischer Enzyme, welche allgemein nicht mit Arzneistoffwechselwirkungen in Verbindung gebracht werden, deacetyliert. Arzneistoffe, die das PR-Intervall verlängern

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