Nintedanib (Handelsnamen: Vargatef, Ofev) ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor und Angiokinasehemmer, der die Rezeptoren für den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), den Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) und den Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) blockiert. Der Wirkstoff hemmt die Bildung neuer Blutgefäße bei der Versorgung von Tumoren (Tumorangiogenese). (PDF; 7,4 MB). Nintedanib wurde bei Boehringer Ingelheim entwickelt und 2004 zum Patent angemeldet.Patentanmeldung EP1473043 A1 Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis. Angemeldet am 29. April 2003, veröffentlicht am 3. November 2004, Anmelder: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Erfinder: Dr. Martin Stefanic, Dr. Gerd Munzert, Dr. Frank Hilberg
Eigenschaften Nintedanib ist wirksam gegen Bronchialkarzinome und Lungenfibrosen. Die EU-weite Arzneimittelzulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) in Kombination mit Docetaxel wurde im Oktober 2013Boehringer Ingelheim submits nintedanib*, a novel oncology compound, for European approval. Pressemitteilung vom 14. Oktober 2013. und zur Behandlung der idiopathischen pulmonalen Fibrose im Juni 2014EMA accepts marketing authorisation application for nintedanib in IPF. Pressemitteilung vom 5. Juni 2014. beantragt.
Anwendungsgebiete Die Europäische Kommission hat Nintedanib zur Behandlung einer interstitiellen Lungenerkrankung bei Erwachsenen mit systemischer Sklerose (SSc-ILD) zugelassen. Für diese Indikation ist es aktuell (August 2020) das einzige zugelassene Medikament.
Des Weiteren besteht zusätzlich die Zulassung für andere chronische progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) z. B. Überempfindlichkeitspneumonitis (exogen-allergische Alveolitis), autoimmune ILDs wie ILD bei rheumatoider Arthritis und idiopathische unspezifische interstitielle Pneumonie.
Das Ethansulfonsäuresalz des Nintedanibs (Nintedanibesilat) ist ein gelber, kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 251 °C, das in Wasser sehr schlecht und in DMSO wenig löslich (25 g·l−1) ist. bei LC Laboratories.
Im Zuge der Anwendung bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom wird an den Tagen 2 bis 21 eines 21-tägigen Standardbehandlungszyklus mit Docetaxel die Gabe von Nintedanib zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden empfohlen. Patienten können die Therapie mit Nintedanib nach Absetzen von Docetaxel fortsetzen, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.Europäische Kommission: „Gesundheit und Verbraucher“: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Vargatef. Anhang 1 zum Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission „Gesundheit und Verbraucher“ über die Erteilung einer Zulassung für das Humanarzneimittel „Vargatef – Nintedanib“ gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 21. November 2014.
Im Rahmen einer Anwendung bei idiopathischer Lungenfibrose wird die zweimal tägliche Einnahme der Einzeldosis, je mit 12-stündigem Abstand, empfohlen.Highlights of prescribing information (Beipackzettel zu OFEV), Boehringer Ingelheim.
Gegenanzeigen Liegt eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff selbst oder Bestandteile seiner Darreichungsform (Kapsel- und/oder Füllmaterial) vor, sollte von der Behandlung abgesehen werden.
Wechselwirkungen Nintedanib verursacht eine schwache Inhibition von OCT-1, BCRP und P-gp, dies ist klinisch jedoch kaum relevant. Als Substrat des P-gp kann der Plasmaspiegel des Nintedanib jedoch durch gleichzeitige Gabe von starken P-gp-Inhibitoren wie z. B. Ketoconazol oder Erythromycin erhöht werden, sodass je nach Verträglichkeit eine Dosisreduktion erwogen werden muss. Die gleichzeitige Gabe von starken P-gp-Induktoren wie z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut verringert die Plasmakonzentration des Nintedanibs. Hier empfiehlt sich eine sorgfältige Prüfung des Nutzens einer gleichzeitigen Einnahme. Durch den Arzneistoff oder seine Metabolite tritt keine Inhibition oder Induktion von CYP-Enzymen auf.
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Nintedanib ist teratogen, fetotoxisch und milchgängig, weshalb es während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden sollte. Frauen im gebärfähigen Alter sollten bei Behandlung mit diesem Arzneistoff eine konsequente Empfängnisverhütung anwenden bzw. im Falle einer Schwangerschaft mit dem Arzt eine Nutzenabwägung der Behandlung mit Ofev bzw. Vargatef durchführen.
Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche (0–18 Jahre): Effektivität und Sicherheit sind nicht nachgewiesen (es liegen keine Daten vor). ältere Patienten (über 65 Jahre): Die Anfangsdosis muss nicht reduziert werden. Effektivität und Sicherheit des Arzneimittels unterscheiden sich nicht im Vergleich mit Patienten mittleren Alters. Nierenfunktionsstörungen: Da der Arzneistoff nur zu einem sehr geringen Teil (weniger als 1 %) über die Niere ausgeschieden wird, ist keine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz erforderlich. Für die Therapie von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine klinischen Daten vor. Leberfunktionsstörungen: Nintedanib wird hauptsächlich biliär/fäkal ausgeschieden, jedoch ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child Pugh A) keine Dosisanpassung nötig, eine engmaschige Überwachung der Leberwerte wird dennoch empfohlen. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B bzw. C) sollten nicht mit dem Arzneistoff behandelt werden. Raucher: Durch Rauchen verringert sich die Plasmakonzentration des Arzneistoffs um 21 %. Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Therapie auf den Genuss von Zigaretten u. ä. zu verzichten. (Quelle:)
Unerwünschte Wirkungen Sehr häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW, Nebenwirkungen) sind: Durchfall Übelkeit, Erbrechen Bauchschmerzen Erhöhung der Leberenzyme erhöhte Blutungswahrscheinlichkeit (aufgrund der VEGF-Inhibition) verminderter Appetit Gewichtsabnahme Kopfschmerzen Häufige UAW sind: Hypertonie
Pharmakologische Eigenschaften Wirkungsmechanismus Nintedanib ist ein niedermolekularer Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor. Der Arzneistoff blockiert die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (vascular endothelial growth factor receptor) VEGFR 1 bis 3, die Kinaseaktivität von Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptoren (fibroblast growth factor receptor) FGFR 1 bis 3 und die von Thrombozyten abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptoren (platelet-derived growth factor receptor) PDGFR α und ß. Man bezeichnet ihn deshalb auch als 3-fach zielgerichteten Angiokinase-Hemmer. Des Weiteren werden durch Nintedanib die nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen (nRTKs) lymphozytenspezifische Tyrosinproteinkinase (Lck), Fms-artige Tyrosinproteinkinase (Flt) 3 und proto-onkogene Tyrosinproteinkinase (Src) inhibiert. Durch die kompetitive Bindung des Nintedanibs an die Adenosintriphosphat-Bindungstasche der oben genannten Rezeptoren wird die intrazelluläre Signalübertragung und damit die Proliferation und das Überleben von Endothelzellen sowie perivaskulären Zellen (Perizyten und vaskuläre glatte Muskelzellen) entscheidend beeinflusst.Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom – Nintedanib*: Angiokinase-Hemmer mit erweitertem Wirkmechanismus in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung PharmaForum in Onkologie 36, Oktober 2013, S. Karger Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH.
Bedeutung für die Behandlung von fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom: Nintedanib wirkt direkt „antitumorös“ durch Hemmung der Blutversorgung des Tumors, unterbindet aber auch weitere Escape-Mechanismen durch simultane Inhibition mehrerer Rezeptorklassen. Außerdem wird durch Hemmung der Tumorangiogenese eine Normalisierung der Gefäßstruktur bewirkt und damit bessere Erreichbarkeit des Tumors für andere Chemotherapeutika gewährleistet. von idiopathischer Lungenfibrose: Fibroblasten sind für den bei IPF charakteristischen narbigen Umbau der Lunge verantwortlich. Durch Hemmung der Signaltransduktion der Wachstumsfaktoren VEGF, FGF und PDGF wird Einfluss auf die Proliferation, Migration und Transformation von Fibroblasten genommen und damit die weitere Vernarbung der Lunge vermindert.Deutsches Ärzteblatt Idiopathische Lungenfibrose: Nintedanib und Pirfenidon bremsen Krankheitsprogression Artikel vom 19. Mai 2014, Ärzte-Verlag GmbH. Systemische Sklerose: Es gibt Hinweise, dass Nintedanib die Verschlechterung der Lungenfunktion bei Systemischer Sklerose verlangsamt.
Aufnahme und Verteilung im Körper Absorption: max. Plasmakonzentration wird nach 2 bis 4h (oral, Weichgelatinekapseln) erreicht; Bioverfügbarkeit 4,7 % (Gesunde, 100mg Ofev); Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch Transporter-Effekte (Substrat des P-gp) und First-Pass-Metabolismus verringert. Bei der Einnahme zu einer Mahlzeit ist die aufgenommene Nintedanib-Menge etwa 20 % höher als im Nüchternzustand. Distribution: hohe Plasmaproteinbindung (97,8 %, hauptsächlich an Albumin), bevorzugte Verteilung via Plasma (Blut-Plasma-Ratio 0,87). Das Verteilungsvolumen ist mit 1050 Liter sehr groß. Elimination: Halbwertszeit 9,5 h (IPF-Patienten), renale unveränderte Ausscheidung nach 48 h 0,05 % (oral) bzw. 1,4 % (i.v.), renale Clearance 20 ml/min. Die totale Plasmaclearance nach i.v.-Applikation ist mit 1390 ml/min sehr hoch. Metabolismus: 25 % Esterspaltung (Esterasen) zu freier Säure (BIBF 1202), dann Glukuronidierung durch UGT-Enzyme (1A1, 1A7, 1A8, 1A10); nur 5 % CYP-abhängiger (überwiegend 3A4) Metabolismus Ausscheidung: 93,4 % biliär als BIBF 1202; 0,65 % renal; nach 4 Tagen sind über 90 % der Dosis wieder ausgeschieden (Quelle:)
Toxikologie Nintedanib ist teratogen, fetotoxisch und milchgängig.Boehringer Ingelheim MSDS: Die akute letale Dosis beläuft sich bei Ratten und Mäusen bei oraler Aufnahme auf mehr als 2000 mg/kg. Bei wiederholter Exposition über 13 Wochen erweisen sich 3 mg/kg Körpergewicht oral bei Affen als tödlich. Der Ames-Test an Salmonella typhimurium ist negativ, sodass keine Mutagenität vorliegt.
Chemische Merkmale Stereochemie 300px|Strukturformel Nintedanib weist eine (E-/Z)-Isomerie zwischen C20 und C21 auf, wobei das (Z)-Isomer im Arzneistoff Anwendung findet. Es finden sich keine Stereozentren im Molekül.
Saure und basische Gruppen Der Indol-Stickstoff ist schwach sauer. Die basischste Stelle findet sich am tertiären (methylierten) Stickstoff des Piperazin-Rests.
Synthese Die Synthese von Nintedanib erfolgt in mehreren Stufen:
1. Stufe: ohne|Nintedanib Synthesestufe 1
Zunächst wird 3-Nitrobenzoesäure (1) mit Methanol zu 3-Nitrobenzoesäuremethylester (2) verestert und anschließend mit Chloressigsäuremethylester über eine elektrophile Substitution am Aromaten zu 4-Methoxycarbonyl-methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester (3) umgesetzt. Die reduktive Cyclisierung (intramolekulare Amidierung) liefert 6-Methoxycarbonyl-2-oxindol (4).
2. Stufe: ohne|Nintedanib Synthesestufe 2
Das 6-Methoxycarbonyl-2-oxindol (4) aus Stufe 1 wird mit Chloressigsäureanhydrid N-alkyliert (SN2-Reaktion) zum Methyl-1-(chloracetyl)-2-oxoindolin-6-carboxylat (5) umgesetzt, einem Chlorimid. Dessen Reaktion mit Trimethylorthobenzoat liefert Methyl-1-(chloracetyl)-3-[methoxy(phenyl)methylen]-2-oxoindolin-6-carboxylat (6). Dieser Reaktion liegt die Hydrolyse des Trimethylorthobenzoat unter Bildung eines Diacylcarbeniumions zugrunde, einem Elektrophil, das (5) am Indolstrukturelement in Position 3 angreift und wobei ein „Methanol-Fänger“ wie Essigsäureanhydrid den Reaktionsablauf vermittelt.