Clostridioides difficile (bis August 2016 Clostridium difficile) ist ein anaerobes, grampositives, endosporenbildendes Stäbchenbakterium der Gattung Clostridioides. C. difficile ist einer der häufigsten nosokomialen Erreger, sogenannter Krankenhauskeime.
Der Erreger ist häufig im Darm von Kleinkindern (bis zu 80 %), aber deutlich seltener im Darm von Erwachsenen (≤ 5 %) zu finden. Die Besiedlung steigt nach einer Krankenhausaufnahme auf ca. 20–40 %. Durch Therapien mit Antibiotika, beispielsweise aus der Klasse der Chinolone, wird das Gleichgewicht der Darmflora unter Umständen gestört und es kommt zu einer Fehlbesiedlung. C. difficile kann aus seiner Nische herauswachsen, sich vermehren und Gifte (Toxine) produzieren. Diese können eine ernsthafte Durchfallerkrankung (Clostridioides-difficile-Infektion, Abk. CDI, auch Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe) auslösen.
C. difficile ist die Ursache für 15–20 % aller Antibiotika-assoziierten Durchfallerkrankungen. Auch wenn die Infektion häufig einen leichten Verlauf nimmt, darf sie vor allem in Risikogruppen nicht unterschätzt werden. Unbehandelt können lebensbedrohliche Komplikationen wie eine pseudomembranöse Colitis auftreten, die unter Umständen zu einem toxischen Megakolon führen können.
2008 waren in britischen Kliniken Infektionen mit C. difficile wesentlich häufiger als in anderen Ländern; in Deutschland hatten CDI 2019 einen Anteil von 10 % an allen dort erfassten nosokomialen Infektionen.
Merkmale Als Anaerobier kann C. difficile nicht in Gegenwart von Sauerstoff wachsen. Ein Überdauern in der Umwelt wird durch die Bildung von Sporen gewährleistet, welche die Gegenwart von Luftsauerstoff und Austrocknung überstehen. Die Sporen von Clostridien kommen überall auf der Erde im Boden, in Schmutz oder Staub vor. Unter anaeroben Bedingungen entkapseln sich die Clostridien-Sporen und sind dann in der Lage, sich zu vermehren. 1 bis 4 % der gesunden Bevölkerung trägt C. difficile unbemerkt im Darm und kann die Sporen bei mangelnder Hygiene übertragen. C. difficile ist für den Menschen ein potentiell gefährlicher Krankheitserreger, vor allem dann, wenn beispielsweise bei einer Behandlung im Krankenhaus Antibiotika eingesetzt werden. Eine verwandte Gattung anaerober Bakterien ist Clostridium, u. a. mit Clostridium perfringens, der Erreger des Gasbrandes, Clostridium tetani, der Erreger des Wundstarrkrampfs, und Clostridium botulinum, der Erreger des Botulismus.
Ansteckung, Krankheitsausbruch mini|Clostridioides difficile angereichert aus einer Stuhlprobe durch Filtration
Etwa 20 bis 40 % der Krankenhauspatienten sind mit C. difficile besiedelt. Das Bakterium hat die Fähigkeit aerotolerante Sporen zu bilden, die über den Stuhl ausgeschieden werden und so verschiedene Oberflächen kontaminieren können. Die gegen Hitze und viele Desinfektionsmittel unempfindlichen Sporen (PDF) 2019, S. 907; abgerufen am 26. September 2019. sind vor allem in Krankenhäusern, Altenheimen und Bädern verbreitet. Die Ansteckung erfolgt fäkal-oral (d. h. vom Stuhl in den Mund) und wird durch mangelnde Hygiene begünstigt. Allerdings wurden mittlerweile auch Sporen in der Luft auf Intensivstationen festgestellt.Intensivmedizin: C. difficile auch in der Luft. aerzteblatt.de, 26. Mai 2010.
Die Keimung der Sporen ist von mehreren Co-Faktoren abhängig. Unter anderem von der Anwesenheit von Glycin und verschiedenen Gallensalzen. Diese binden an den Rezeptor CspC und leiten somit die Wasseraufnahme der Sporen ein, wodurch der Stoffwechsel hochgefahren wird und die Sporen zu aktiven Zellen reifen.
Zum Ausbruch einer CDI kommt es, wenn durch eine Therapie mit bestimmten Antibiotika, wie beispielsweise Clindamycin, Cephalosporine und Chinolon-Antibiotika, die natürliche Darmflora zerstört wird. Die Zerstörung des ursprünglichen Gleichgewichts ermöglicht es C. difficile aus seiner Nische herauszuwachsen, sich rasch im Darm zu vermehren und Toxine zu bilden.
Neben einer vorausgegangenen Antibiotika-Therapie gelten als weitere Risikofaktoren: Alter über 65 Jahren, die regelmäßige Einnahme von Immunsuppressiva, nicht-steroidaler Antirheumatika oder Protonenpumpeninhibitoren, den Darm schädigende Chemo- oder Radiotherapie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankung, sowie ein stark geschwächtes Immunsystem, wie beispielsweise im späteren Verlauf von AIDS. (PDF) 2019, S. 909; abgerufen am 26. September 2019.
Säuglinge sind bis zu 100 % mit C. difficile kolonisiert. Die Kolonisation beginnt mit der Geburt oder erfolgt im ersten Lebenshalbjahr. Mögliche Ursachen für ihre Toleranz wären ihr Mangel an C.-difficile-Toxin-A-Rezeptoren an den noch unreifen Enterozyten und eine immunologische Antwort mit Immunglobulin G-Antitoxin. Von den gesunden Zweijährigen sind noch 45 % kolonisiert, von den gesunden Erwachsenen noch 3 % oder weniger.
Symptomatik Das typische Bild der CDI ist eine Darmentzündung mit wässrigem Durchfall mit fauligem Geruch. Weitere Symptome sind Fieber und Bauchkrämpfe. Der hohe Wasserverlust, bedingt durch den Durchfall, führt häufig zur Exsikkose.
Meist handelt es sich bei der Infektion um einen milden bis mittelschweren Krankheitsverlauf. Bei schweren Verläufen können jedoch Komplikationen wie die sogenannte pseudomembranöse Colitis auftreten. Dabei kommt es zu einer Ausschwitzung von Fibrin aus der entzündeten Darmwand, das sich zusammen mit Granulozyten und zerstörten Darmzellen zu einer weißen Schicht auf der Darmwand verbindet. Unbehandelt führt dies zu einer Erschlaffung und grotesken Ausweitung des Darms, dem toxischen Megacolon. In diesem Dickdarmabschnitt kommt es zu einer starken Vermehrung von C. difficile und dadurch zu einer Auflösung der Darmwände. Dies ermöglicht eine Bakteriämie, die eine lebensgefährliche Sepsis zur Folge haben kann.
Krankheitsmechanismus Die Entzündung auslösenden Faktoren der CDI sind die vom Pathogen produzierten Toxine A und B (Enterotoxin TcdA; Zytotoxin TcdB). Diese werden auf dem PaLoc-Gen der Zelle codiert und sind die wichtigsten Virulenzfaktoren des Pathogens.
Die Exotoxine werden auf der Oberfläche der Darmzelle erkannt und von dieser aufgenommen. Der veränderte pH-Wert im Endosom induziert eine Strukturänderung, die es den Toxinen ermöglicht eine Pore in der Endosommembran zu formen und so in das Cytosol einzudringen. Dort inaktivieren sie die RHO-GTPase, die für die Ausbildung des Cytoskeletts verantwortlich ist. Es kommt zum Strukturverlust der Zelle und einer daraus resultierenden Lyse. Die Zerstörung der Darmzellen führt zum einen zu einer Störung des Salzhaushaltes, zum anderen wird jedoch auch eine große Menge Flüssigkeit freigesetzt, die als Durchfall ausgeschieden wird.
Beide Toxine bestehen aus vier Bereichen ("Domänen"), von denen nur der letzte unterschiedlich ist. TcdA umfasst 308 kDa, während TcdB mit 270 kDa kürzer ist. Am N-Terminus verfügen beide Toxine über eine identische zelltoxische Glucosyl-Transferase-Domäne, an die sich eine zur Toxinfaltung notwendige "autoprocessing" Domäne anschließt, gefolgt von einer identischen "delivery and receptor-binding" Domäne. Am C-Terminus folgt schließlich die CROP-Domäne ("combined repetitive oligopeptide"), die bei TcdA länger ist und für die Toxin-Bindung an die Epithelzellen des Gastrointestinal-Traktes benötigt wird.Vincent B. Young: Vaccinating against Clostridioides difficile Infection 2025, Band 392, Ausgabe 12 vom 27. März 2025, Seiten 1237–1240, DOI: 10.1056/NEJMcibr2413794
Zunehmend mehr Hinweise unterstützen die Tatsache, dass die Toxine A und B von C. difficile auch in extraintestinalen Körperbereichen ihre Wirkung entfalten können.
Gegenüber den früheren Jahren haben seit 2005 Stämme zugenommen, die nur Enterotoxin B produzieren.
Seit 2001 breitet sich, ausgehend von den USA, ein neuer Typ aus. Dieser sogenannte NAP1-Stamm (North American Pulsed field type 1, in Europa auch als R027 bezeichnet) zeichnet sich durch ein binäres Toxin aus und ist durch eine kleine Mutation im Repressorgen tcdC in der Lage, 16× mehr Toxin A und 23× mehr Toxin B zu produzieren. Entsprechend ist seine Virulenz sehr viel höher als die der alten Stämme.
Das binäre Toxin CDT kann von 6–30 % aller Stämme gebildet werden und ist mit einer erhöhten Antibiotikaresistenz assoziiert. Anders als die Toxine A und B, greift CDT direkt die ADP-Ribosyltransferase an und führt so zur Depolymerisation des aus Aktin bestehenden Cytoskeletts. Es kommt zur Zelllyse. Außerdem induziert CDT die Bildung Mikrotubuli-basierten Auswüchsen an der Zelloberfläche, die die Anlagerung des Pathogens am Darmepithel unterstützen. Diese Fähigkeit trägt enorm zur Hypervirulenz von CDT produzierenden Stämmen bei.
2011 wurde entdeckt, dass Darmzellen Enzyme besitzen, die das Clostridiumtoxin durch Nitrosylierung hemmen. Erst eine massive Ausbreitung der Clostridien überfordert die Kapazität der Enzyme und verursacht somit die Entzündung des Darms.Tor C Savidge, Petri Urvil, Numan Oezguen, Kausar Ali, Aproteem Choudhury: Host S-nitrosylation inhibits clostridial small molecule–activated glucosylating toxins. In: Nature Medicine. 2011. doi:10.1038/nm.2405.
Nachweis von Clostridioides difficile mini|Endoskopisches Bild einer pseudomembranösen Colitis im Enddarm mit typischer vulkanartiger Ausschwitzung von Fibrin
Krankheitsbeweisend ist der Nachweis der produzierten Gifte im Stuhl. Der Nachweis kann durch eine Zellkultur erfolgen, wobei das Exotoxin B das Zellwachstum hemmt. Der Test kann auch kleinste Mengen an Exotoxin nachweisen, ist aber aufwändig. Das Ergebnis liegt erst nach 48 h vor. Häufig wird deshalb ein Antigen- und Toxinnachweis mittels ELISA-Test durchgeführt, der schneller und einfacher, wenn auch manchmal falsch negativ, ist. Die aufwändige Kultivierung des anaeroben Bakteriums ist bei erkrankten Personen nicht sinnvoll, da die Bakterien selber keine Diarrhoe verursachen. Sie dient lediglich der Diagnostik bei gesunden Trägern oder epidemiologischen Untersuchungen. Die pseudomembranöse Colitis kann nur durch eine Darmspiegelung (Koloskopie) nachgewiesen werden.
Vorsorge und Behandlung Tritt eine CDI während einer aktiven Antibiotikatherapie auf (besonders mit Ampicillin, Clindamycin oder Cephalosporinen), kann bereits die Absetzung des Antibiotikums Besserung verschaffen. Zur Bekämpfung einer CDI muss neben dem Ersatz von Flüssigkeit und Salzen mittels Infusion zur Behandlung des Durchfalls der Erreger selbst abgetötet werden. Zur Bekämpfung von C. difficile kommen Fidaxomicin oder Vancomycin zum Einsatz. Bei Vancomycin und Metronidazol kommt es in bis zu 20 % der Patienten nach dem Ende der Therapie zu einem erneuten Auftreten der Infektion, was eine erneute Behandlung erfordert. Aus diesem Grund und aus Rücksicht auf Unverträglichkeiten ist Metronidazol nur noch im Falle der Unverfügbarkeit von Fidaxomicin und Vancomycin empfohlen.
Antibiotikaresistenzen sind auf Vancomycin bekannt. Es gibt einige Berichte über Rückfälle bei Therapie mit Metronidazol sowie Berichte zu Resistenzen gegenüber diesem Präparat. Bei einigen Patienten, die zunächst als geheilt galten, ist von mehreren Rückfällen berichtet worden. Eine parallele Behandlung mit Metronidazol und Vancomycin im Akutstadium und eine über einen längeren Zeitraum (5–6 Wochen) ausschleichende Behandlung mit Vancomycin hat sich nachhaltig bewährt. Begleitende Darmspiegelungen zur Überwachung des Heilungserfolgs und zur Absicherung der Befunde sind zu empfehlen. Das toxische Megacolon kann versuchsweise mit denselben Antibiotika behandelt werden. Oft muss jedoch der erweiterte Teil des Darms rasch entfernt werden.