Die chronische lymphatische Leukämie (, CLL), auch chronisch-lymphatische Leukämie genannt, ist ein niedrigmalignes, leukämisch verlaufendes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL). Sie ist in der westlichen Welt die am häufigsten vorkommende Leukämieform und tritt vor allem im höheren Lebensalter auf. Das mediane Alter bei der Diagnosestellung liegt bei etwa 70 Jahren, weshalb die Erkrankung gelegentlich umgangssprachlich als Altersleukämie bezeichnet wird.
Die WHO-Klassifikation der hämatologischen Erkrankungen unterscheidet neben der CLL noch eine Unterform, das kleinzellige B-Zell-Lymphom (, B-SLL, oft auch bezeichnet als: SLL oder kleinzelliges lymphozytisches LymphomSelbsthilfevereinigung zur Unterstützung erwachsener Leukämie- und Lymphompatienten (SELP e. V.) Abgerufen am 29. Juli 2021.). Das kleinzellige B-Zell-Lymphom entspricht im Wesentlichen einer CLL, bei der die betroffenen B-Lymphozyten jedoch nicht primär im Knochenmark und Blut zu finden sind, sondern in den Lymphknoten. Es kann somit als nicht leukämisch verlaufende CLL bezeichnet werden.
Epidemiologie mini|hochkant=1.8|Neuerkrankungen an CLL von 1999 bis 2014 in Deutschland mini|hochkant=1.8|Neuerkrankungen an CLL im Jahr 2014 nach Altersgruppen in Deutschland
mini|hochkant=1.8|Neuerkrankungsraten an CLL in den USA nach Geschlecht und Ethnien. Die Daten basieren auf den Jahren 2012 bis 2016.
In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 5.500 Menschen neu an CLL. Mit einem Anteil von 40 % an den neu diagnostizierten Leukämien ist die CLL damit die häufigste Leukämieform in Deutschland. Die Statistiken zeigen in den letzten Jahren einen leichten Anstieg der Neuerkrankungen. Dieser Umstand beruht wahrscheinlich zum einen darauf, dass die Lebenserwartung der Menschen steigt, und zum anderen auf der verbesserten Diagnostik und der damit verbundenen Folge, dass mehr Patienten in einem frühen Stadium bei Routineuntersuchungen diagnostiziert werden.
Die Erkrankungsrate entspricht ca. 6 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner im Jahr. Männer erkranken ungefähr im Verhältnis 1,4 : 1 etwas häufiger als Frauen an CLL. Das mediane Alter beträgt bei der Erstdiagnose 70 bis 75 Jahre.Kurt Possinger, Anne Regierer (Hrsg.): Facharzt Hämatologie und Onkologie. Elsevier, München, ISBN 978-3-437-23770-6.
Die CLL zeigt einen deutlichen Bezug zu einer vorhandenen genetischen Veranlagung. Im asiatisch-pazifischen Raum gibt es nur wenige Neuerkrankungen. Die Erkrankungsraten steigen aus diesem Blickwinkel in Richtung der westlichen Länder stetig an. Dass die Lebensumstände einen geringeren Einfluss haben, zeigt der Blick auf die Neuerkrankungen in den USA; diese spiegeln das Bild der steigenden Erkrankungsraten von den östlichen zu den westlichen Ländern anhand der multikulturellen Einwohner wider.
Zudem weisen bis zu 10 % der Erkrankten in der Familiengeschichte eine Häufung an CLL auf. Das Risiko an CLL zu erkranken ist für direkte Nachkommen eines an CLL-Erkrankten im Vergleich zur restlichen Bevölkerung um einen Faktor 8,5 höher. Dieser Zusammenhang der genetischen Veranlagung zu den Erkrankungen ist im Moment noch nicht vollständig verstanden.
Pathogenese Bei der Erkrankung kommt es zu einer klonalen Vermehrung von reifen, kleinzelligen, aber funktionslosen B-Lymphozyten. Die genaue Ursache hierfür ist bisher weitgehend unbekannt. Es wird aber heute angenommen, dass genetische Veränderungen, die im Laufe des Lebens erworben wurden, entscheidende Auslöser der Krankheit sind.
Mehrere Metaanalysen untersuchten einen Zusammenhang zwischen der Exposition von Herbiziden und einem erhöhten Risiko, an einem Non-Hodgkin-Lymphom zu erkranken. Dies wird kontrovers diskutiert und zum Teil unterschiedlich bewertet.
Hinweise für eine infektiöse Ursache, z. B. durch Viren, gibt es bisher nicht.
Die molekulargenetische Analyse mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zeigt in über 80 % genetische Veränderungen von Chromosomen. Die häufigste Veränderung ist eine Deletion auf Chromosom 13 (del(13q)). Weitere Veränderungen sind Deletionen von Chromosom 11 (del(11q)) und 17 (del(17p)) sowie eine Trisomie 12. Diese Chromosomenveränderungen haben prognostische Bedeutung. Patienten, die eine del(17p) aufweisen, haben typischerweise eine ungünstigere Prognose. Patienten mit einer del(13q) haben eine relativ günstige Prognose.
Überhaupt ist die CLL ein sehr heterogen verlaufendes Krankheitsbild. Es gibt Patienten, bei denen die Erkrankung einen sehr gutartigen Verlauf nimmt und über mehrere Jahre oder Jahrzehnte nicht behandelt werden muss. Bei Frauen wird im Vergleich zu Männern ein eher weniger aggressiver Verlauf und eine höhere Überlebenszeit beobachtet. In etwa 1 bis 2 % der Fälle kommt es im Verlauf der Krankheit darüber hinaus zu dem ungewöhnlichen Phänomen einer teilweisen oder kompletten spontanen Remission. Es gibt aber auch Patienten, bei denen die Erkrankung einen deutlich aggressiveren Verlauf zeigt. Diese Unterschiede im Krankheitsverlauf sind Folge verschiedener wechselseitiger Abhängigkeiten von genetischen Veränderungen und der Tumormikroumgebung bei einzelnen Patienten.
Diagnose mini|Blutausstrich bei CLL, mit eingefärbten kleinen monomorphen Lymphozyten Ein Hinweis auf eine CLL wird heute meistens zufällig in einem frühen und beschwerdefreien Stadium bei einer routinemäßigen Blutbildkontrolle entdeckt. Das Untersuchungsergebnis weist in einem solchen Fall eine deutlich erhöhte Anzahl von Leukozyten auf. In der Regel werden daraufhin die nachfolgenden Blutuntersuchungen durchgeführt, um einen sicheren Nachweis der Diagnose zu erhalten:
Differentialblutbild: Hierbei werden die weißen Blutkörperchen ausgezählt und entsprechend der Untergruppen eingeteilt. Eine für die klinische Diagnose der CLL notwendige Voraussetzung ist ein Nachweis von mindestens 5000 B-Lymphozyten/µl über einen Zeitraum von 3 Monaten im peripheren Blut. Blutausstrich: Es wird ein Bluttropfen dünn auf einem Glasplättchen ausgestrichen, eingefärbt und mikroskopisch untersucht. Hierbei finden sich für die CLL typischen massenhaften kleinen und reifzelligen Lymphozyten sowie häufig auch Gumprechtsche Kernschatten im Blutausstrich. Die Gumprechtschen Kernschatten entstehen durch das mechanische Zerquetschen der besonders empfindlichen CLL-Lymphozyten bei der Präparation des Blutausstrichs. Sie sind zwar häufig im Blutausstrich zu sehen, sind aber nicht kennzeichnend für eine CLL und finden sich ebenfalls bei anderen Non-Hodgkin-Lymphomen. Immunphänotypisierung: Hierbei werden bestimmte Antigene auf der Zelloberfläche der Lymphozyten aus dem peripheren Blut mit unterschiedlichen fluoreszierenden Antikörpern eingefärbt und nach Art, Menge und Kombination mittels eines Durchflusszytometers ausgewertet. Die verschiedenen Lymphomarten weisen eine entsprechend charakteristische Zusammensetzung der Oberflächen-Antigene auf, die man als Immunphänotypen bezeichnet. Durch die Bestimmung des Immunphänotyps kann die CLL in der Regel sicher festgestellt und von anderen leukämisch verlaufenden Non-Hodgkin-Lymphomen unterschieden werden. Charakteristisch für CLL-Lymphozyten ist das gleichzeitige Vorhandensein des T-Zell-Antigens CD5 sowie der B-Zell-Oberflächenantigene CD19, CD20 und CD23, ebenso die geringe Ausprägung der Oberflächen-Immunglobuline sIgM und/oder sIgD und der Oberflächenantigene CD20 und CD79b. Bei der Immunphänotypisierung wird gleichzeitig auch die Monoklonalität der B-Zellen durch den Nachweis der sogenannten κ- oder λ-Leichtketten-Restriktion bestätigt.
Weitere Untersuchungen dienen der Erkennung der Ausbreitung der CLL (Röntgen-Thoraxaufnahme, Ultraschalluntersuchung des Abdomens).
Differentialdiagnose In der Regel kann die CLL durch Untersuchungen des Bluts schnell und eindeutig diagnostiziert werden, da in den meisten Fällen eine typische Morphologie und ein charakteristischer Immunphänotyp vorliegen. Wenn jedoch eine Zytopenie vorhanden ist oder wenn im peripheren Blut nur eine geringe Anzahl monoklonaler B-Lymphozyten nachweisbar ist, aber gleichzeitig eine Lymphadenopathie/Splenomegalie vorliegt oder monoklonale B-Lymphozyten mit einer CD5+ Expression ohne einen für die CLL typischen Phänotyp vorhanden sind, müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um die folgenden Diagnosen sicher auszuschließen:
Mantelzell-Lymphom B-Prolymphozytenleukämie Makroglobulinämie Waldenström Cold Agglutinin Disease Monoklonale B-Zelllymphozytose Richter-Transformation
Symptome mini|hochkant=2.5|Symptome der CLL durch die Vermehrung und Anreicherung von funktionslosen B-Zellen mini|Coronal reformatierte Computertomographie einer Patientin mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL). Deutliche Splenomegalie. Häufig ist die Entdeckung der Krankheit ein Zufallsbefund während einer Blutuntersuchung im Rahmen der Diagnostik anderer Erkrankungen. Folgende Symptome und Befunde treten im Verlauf der Erkrankung auf: Lymphknotenschwellungen Milz/Lebervergrößerung Hauterscheinungen (30 Prozent der Fälle) Juckreiz Ekzeme Mykosen Herpes zoster Hautblutungen knotige Infiltrate blasse Haut und Schleimhaut Parotis/Ohrspeicheldrüsenschwellung (Mikulicz-Syndrom) Leukozytose mit Lymphozytose > 10.000/µl im Knochenmark hoher Anteil reifer Lymphozyten Antikörpermangelsyndrom durch Verdrängung der B-Zellen Nachweis inkompletter Wärmeautoantikörper Autoimmunthrombozytopenie im Rahmen eines Evans-Syndrom verminderte Antikörper erhöhte IgM erhöhte Werte für Thymidinkinase und β2-Mikroglobulin
Stadieneinteilung und Prognosen In der Praxis werden im Moment die Stadieneinteilungen nach Binet und Rai genutzt. Ersteres Einteilungsschema wird vorwiegend in Europa verwendet, letzteres in den USA. Beide Stadieneinteilungen haben sich aufgrund der einfachen und kostengünstigen Anwendbarkeit durchgesetzt. Vergrößerungen von Lymphknoten, Leber und Milz werden ausschließlich durch Ertasten beurteilt, des Weiteren werden noch die Hämoglobin- und Thrombozytenwerte aus dem Blutbild verwendet.
Bei Binet wird anhand der Anzahl der betroffenen Lymphknoten-Regionen und dem Vorliegen einer Anämie beziehungsweise einer Thrombopenie in drei Stadien mit unterschiedlichen Prognosen unterteilt. Die dabei angegebene mediane Überlebenszeit beruht auf historischen Daten, wie sie in den 1970er und 1980er Jahren zur Verfügung standen; es ist davon auszugehen, dass die Prognosen heute aufgrund neuer Behandlungsmethoden weitaus positiver sind.
+ Stadieneinteilung nach Binet (1981) Stadium Anzahl der betroffenenLymphknotenregionen Hämoglobin[g/dl] Thrombozyten[G/l] Medianes Überleben[Jahre] A < 3 ≥ 10,0 ≥ 100,0 > 10 B ≥ 3 ≥ 10,0 ≥ 100,0 5-7 C irrelevant < 10,0 < 100 2,5-3
Das in den USA gebräuchliche Einteilungssystem nach Rai unterscheidet im Gegensatz zu Binet fünf Stadien und es wird ein Hämoglobin-Wert von < 11,0 g/dl anstatt von < 10,0 g/dl als Grenzwert für das Vorliegen einer Anämie verwendet. Das System von Rai wurde im Verlauf der Anwendung allerdings ebenfalls auf drei Gruppen zusammengefasst, die dem Einteilungssystem von Binet entsprechen. Dabei wurde das Stadium 0 als niedriges Risiko, das Stadium I und II als mittleres Risiko und das Stadium III und IV als hohes Risiko klassifiziert.
+ Stadieneinteilung nach Rai (1975) Stadium Lymphadenopathie Hepato- oderSplenomegalie Hämoglobin[g/dl] Thrombozyten[G/l] Medianes Überleben[Jahre] Niedriges Risiko 0 keine keine ≥ 11,0 ≥ 100,0 > 10 Mittleres Risiko I ≥ 1 keine ≥ 11,0 ≥ 100,0 5-7 II irrelevant ≥ 1 ≥ 11,0 ≥ 100,0 Hohes Risiko III irrelevant irrelevant < 11,0 ≥ 100,0 2,5 - 3 IV irrelevant irrelevant irrelevant < 100,0