300px|mini|Menschliche Chromosomen (grau) mit markierten Telomeren an den Enden (weiß)
Die Telomere (gr. télos „Ende“ und méros „Teil“) sind die aus repetitiver DNA und assoziierten Proteinen bestehenden Enden der linearen Chromosomen eukaryotischer Organismen (Eukaryoten: Protisten, Pflanzen, Tiere inkl. dem Menschen). Die wiederholte Sequenz (Repeatsequenz) und die durch diese Wiederholung bedingte Länge sind in verschiedenen Organismen ähnlich, oft sogar gleich. Bei Wirbeltieren wiederholen sich „Hexanukleotide“, also sechs Nukleotide, mit der Sequenz 5'–TTAGGG–3' mehrere tausend Mal. Telomere sind dementsprechend mehrere Kilo-Basenpaare (kbp) lang. Telomere stabilisieren ihr Chromosom und schützen die DNA. Für diese Funktion ist auch die gefaltete Sekundärstruktur der Telomer-DNA wichtig. Telomere stehen in Zusammenhang mit Zellalterung und gelten als Biomarker für Alter.
Struktur der Telomere links|mini|Telomere finden sich am Ende jedes Chromosomenarms. Das Ende des Telomers ist in einer Schlaufe rückläufig und inseriert weiter zentral am Telomer, „T-loop“ genannt, so dass es kein freies Helixende gibt.
Die Chromosomen vieler Eukaryoten besitzen ein typisches, thymin- und guaninreiches Motiv, bei dem man davon ausgeht, dass es eine Quadrupelhelix ausbildet. Dabei paart sich zuerst der 3'-überlappende Strang mit sich selbst und bildet abnorme GG-Doppelbindungen. Dieser Doppelstrang paart sich erneut mit sich selbst und formt so die Quadrupelhelix, bei der die Guanine sogenannte Hoogsteen-Bindungen eingehen.Elizabeth H Blackburn, Joseph G. Gall: A tandemly repeated sequence at the termini of the extrachromosomal ribosomal RNA genes in Tetrahymena. In: J Mol Biol 120 (1), 1978: 33–53.Jack Szostak, Elizabeth H Blackburn: Cloning yeast telomeres on linear plasmid vectors. In: Cell 29 (1), 1982: 245-255. Die Sequenz der Telomer-DNA wird vom DNA-bindenden Proteinkomplex Shelterin erkannt und gebunden. Der Proteinkomplex ermöglicht der Zelle, das natürliche Chromosomenende von unterbrochenen DNA-Strängen zu unterscheiden. Zytologisch gehören die Telomere wegen ihrer dichten Verpackung zum Heterochromatin.
Die von den Wirbeltieren bekannte Wiederholungseinheit 5'–TTAGGG–3' wurde auch bei den ursprünglichen Metazoen nachgewiesen: bei Schwämmen, Nesseltieren, Rippenquallen und Plattentieren. Deswegen stellt diese konservierte Sequenzeinheit das ursprüngliche Telomermotiv dar.Walther Traut, Monika Szczepanowski, Magda Vítková, Christian Opitz, František Marec, Jan Zrzavý: The telomere repeat motif of basal Metazoa. In: Chromosome Research 15, 2007: 371–382, doi:10.1007/s10577-007-1132-3. Dasselbe Telomermotiv zeigen auch die Chromosomen des Menschen.R K Moyzis, J M Buckingham, L S Cram, L L Deaven, M D Jones, J Meyne, R L Ratliff, J R Wu: A highly conserved repetitive DNA sequence, (TTAGGG)n, present at the telomeres of human chromosomes. In: Proc Natl Acad Sci USA 85 (18), 1988: 6622–6626. Ebenso sind die Telomere bei den Insekten gut untersucht.Magda Vítková, Jiří Král, Walther Traut, Jan Zrzavý, František Marec: The evolutionary origin of insect telomeric repeats, (TTAGG)n. In: Chromosome Research 13, 2005: 145–156.
+ Beispiele für Nukleotidsequenzen in Telomeren Gruppe (Reich, Stamm) Organismus Wiederholungseinheit (5' nach 3') Wirbeltiere MenschGregg B Morin: The human telomere terminal transferase enzyme is a ribonucleoprotein that synthesizes TTAGGG repeats. In: Cell 59, 1989: 521–529., Hausmaus, Xenopus TTAGGG Insekten, Schmetterlinge Bombyx mori TTAGG Insekten, Diptera Drosophila melanogaster → → → eigenartige Transposons Kiemenfußkrebse Daphnia pulexCharles Schumpert, Jacob Nelson, Eunsuk Kim, Jeffry L Dudycha, Rekha C Patel: Telomerase activity and telomere length in Daphnia. In: PLoS One 10 (5), 2015: e0127196. TTAGGC Fadenwürmer (Nematoda) Caenorhabditis elegans TTAGGG Schlauchwürmer Ascaris lumbricoides TTAGGC Schlauchwürmer Ascaris suumStephan Jentsch, Heinz Tobler, Fritz Müller: New telomere formation during the process of chromatin diminution in Ascaris suum. In: Int J Dev Biol 46 (1), 2002: 143-148. ijdb.ehu.es Offener Artikel. TTAGGC Wimpertierchen (Protozoa) Tetrahymena, GlaucomaParameciumOxytrichaAlan M Zahler, David M Prescott: DNA primase and the replication of the telomeres in Oxytricha nova. In: Nucleic Acids Research 17 (15), 1989: 6299–6317., Stylonychia, Euplotes TTGGGG TTGGG(T/G) TTTTGGGG Kinetoplastiden (Protozoa) Trypanosoma, Crithidia TTAGGG Apicomplexa (Protozoa) Plasmodium TTAGGG(T/C) Höhere Pflanzen Arabidopsis thaliana TTTAGGG Grünalgen Chlamydomonas TTTTAGGG Filamentöse Pilze (Fungi) Neurospora crassa TTAGGG Schleimpilze Physarum, DidymiumDictyostelium TTAGGGAG(1-8) Spalt-Hefen (Schizosaccharomyces) Schizosaccharomyces pombe TTAC(A)(C)G(1-8) Knospungs-Hefen Saccharomyces cerevisiae TGTGGGTGTGGTG (vom RNA-Template) oder G(2-3)(TG)(1-6)T (Konsensus) Candida glabrata GGGGTCTGGGTGCTG Candida albicans GGTGTACGGATGTCTAACTTCTT Candida tropicalis GGTGTA(C/A)GGATGTCACGATCATT Candida maltosa GGTGTACGGATGCAGACTCGCTT Candida guillermondii GGTGTAC Candida pseudotropicalis GGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT Kluyveromyces lactis GGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT
Telomere bei der Replikation Organismen mit Telomerase mini|hochkant=1.8|Sukzessive Verlängerung der Telomere einer Chromatide durch eine Telomerase
Mit jeder Zellteilung werden die Telomere kürzer, da die (normale) DNA-Polymerase am Folgestrang nicht mehr ansetzen kann. Die Telomerase gleicht die Verkürzung der DNA-Enden wieder aus. Dieses Enzym ist ein RNA-Protein-Komplex, der als spezialisierte Reverse Transkriptase funktioniert. Dazu fügt sie an das 3'-OH-Ende G-reiche Wiederholungseinheiten an, deren RNA-Vorlage sich in der Telomerase selbst befindet.Carol W Greider, Elizabeth H Blackburn: A telomeric sequence in the RNA of Tetrahymena telomerase required for telomere repeat synthesis. In: Nature 337 (6205), 1989: 331–337. „Das funktioniert wie der Bau einer Brücke, die mit einer selbsttragenden Konstruktion vorangetrieben wird.“Helmut Zacharias, Inge Kronberg: Telomere: Ende gut, alles gut. In: Biologie in unserer Zeit 6, 2009: 366–367, doi:10.1002/biuz.200990086. Danach klappt der DNA-Leitstrang um und bildet mit sich selbst abnorme GG-Basenpaarungen. Von diesem Punkt aus können die RNA-Primase und die DNA-Polymerase den Folgestrang (auch diskontinuierlicher Rückwärtsstrang genannt) auffüllen.
Möglich ist aber auch ein Ansetzen der Telomerase am 3'-OH-Ende des Folgestrangs (siehe Abb.), woraufhin die Verlängerung der Telomere an diesem auch ohne Beteiligung des Leitstrangs erfolgt.
Aktiv ist die Telomerase prinzipiell bei einzelligen Eukaryoten (Protozoen). In höheren, mehrzelligen Organismen kommt nach dem Embryonalstadium das Enzym jedoch nur noch in ganz bestimmten Zellen zum Einsatz: in den Zellen der Keimbahn, in Zellen, die sich sehr häufig teilen müssen, wie den Stammzellen (z. B. im Knochenmark) und den Immunzellen, in bis zu 94 % aller proliferierenden Krebszellen. Die Enzymaktivität der Telomerase lässt sich durch die TRAP-Methode feststellen.
Unterschreitet die Telomerlänge ein kritisches Minimum von circa 4 kbp, kann sich die Zelle nicht mehr teilen. Oft tritt dann der programmierte Zelltod (Apoptose) oder ein permanenter Wachstumsstopp ein (Seneszenz). Die hierdurch begrenzte Lebenszeit der Zelle wird als Mechanismus zur Tumorunterdrückung verstanden. Erfolgen trotz verkürzter Telomere weitere Zellteilungen, wie in manchen Krebszellen, verlieren die Chromosomen an Stabilität. Es hat sich allerdings bei Knock-out-Mäusen gezeigt, dass sie mehrere Generationen ohne Telomerase lebensfähig bleiben. Es wird angenommen, dass die Reparatur der Telomere auch über Rekombinationsereignisse vonstattengehen kann; geklärt ist dies bei Säugern noch nicht.
Organismen ohne Telomerase Die fünf langen Polytänchromosomen von Drosophila hydei (1n = 6) zeigten unter dem Elektronenmikroskop große Endstrukturen. Diese kompakten Regionen galten als „morphologische Manifestation der postulierten Telomere“.Hans D Berendes, Günther F Meyer: A specific chromosome element, the telomere of Drosophila polytene chromosomes. In: Chromosoma 25 (2), 1968: 184–197. Überraschend kam die Erkenntnis, dass die Modellfliege der Genetik gar nicht über eine Telomerase verfügt. Die Enden der Chromosomen von Drosophila melanogaster bestehen aus Wiederholungen spezialisierter Retrotransposons. Die Länge derartiger Telomere wird durch Transposition garantiert.Harald Biessmann, James M Mason, K Ferry, M d’Hulst, K Valgeirsdottir, K L Traverse, Mary-Lou Pardue: Addition of telomere-associated HeT DNA sequences „heals“ broken chromosome ends in Drosophila. In: Cell 61 (4), 1990: 663–673.Harald Biessmann, Larry E Champion, Mitch O’Hair, Karen Ikenaga, Babak Kasravi, James M Mason: Frequent transpositions of Drosophila melanogaster HeT-A transposable elements to receding chromosome ends. In: EMBO Journal 11 (12), 1992: 4459–4469. Fang-Miin Sheen, Robert W Levis: Transposition of the LINE-like retrotransposon TART to Drosophila chromosome termini. In: Proc Natl Acad Sci USA 91, 1994: 12510–12514. PDFMary-Lou Pardue: Drosophila telomeres: Another way to end it all. In: Elizabeth H Blackburn, Carol W Greider (Hrsg.): Telomeres. CSH Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York 1995: 339–370. In den Telomeren der Polytänchromosomen von D. melanogaster sind drei Retrotransposon-Regionen zu unterscheiden, nämlich (1) cap, (2) HeT-A/TAHRE/TART und (3) repetitive TAS. Jede der drei Regionen bindet ihre eigenen Proteine; die drei Domänen überlappen sich nicht.Evgenia N Andreyeva, Elena S Belyaeva, Valerii F Semeshin, Galina V Pokholkova, Igor F Zhimulev: Three distinct chromatin domains in telomere ends of polytene chromosomes in Drosophila melanogaster Tel mutants. In: J Cell Science 118, 2005: 5465–5477. doi:10.1242/jcs.02654 PDF Die Telomere dieser Taufliege wurden auch in mitotischen Interphasekernen untersucht, und zwar im synzytialen Blastoderm, in dem die Teilungen synchron ablaufen.Natalia Wesolowska, Flavia L Amariei, Yikang S Rong: Clustering and protein dynamics of Drosophila melanogaster telomeres. In: Genetics 195 (2), 2013: 381–391. . Von besonderem Interesse waren die Telomere des Y-Chromosoms. Denn außer in der männlichen Keimbahn, ist das Drosophila-Y zur Gänze heterochromatisch.Sidney H Wang, Ruth Nan, Maria C Accardo, Monica Sentmanat, Patrizio Dimitri, Sarah C R Elgin: A distinct type of heterochromatin at the telomeric region of the Drosophila melanogaster Y chromosome. In: PLOS ONE 9 (1), 2014: e86451. doi:10.1371/journal.pone.0086451
Neben der Taufliege besitzen auch Zuckmücken für die Verlängerung ihrer Telomere einen alternativen Mechanismus, nämlich ungleiche Rekombination.Lena Nielsen, Jan-Erik Edström: Complex telomere-associated repeat units in members of the genus Chironomus evolve from sequences similar to simple telomeric repeats. In: Molecular and Cellular Biology 13 (3), 1993: 1583–1589. Deswegen wurde vermutet, ein Vorfahr der Dipteren habe die Telomerase verloren.Harald Biessmann, James M Mason: Telomere maintenance without telomerase. In: Chromosoma 106, 1997: 63–69. Bei mehreren Arten von Käfern und Schnabelkerfen fand man ebenfalls Telomere, deren Wiederholungseinheiten von denen der Telomerase-Organismen abweichen.James M Mason, Thomas A Randall, Radmila Capkova Frydrychova: Telomerase lost? In: Chromosoma 125 (1), 2016: 65–73. doi:10.1007/s00412-015-0528-7.