Morphin oder Morphium ist ein Hauptalkaloid des Opiums und zählt damit zu den Opiaten. Es gehört zu der Gruppe der stark wirkenden Opioide der Stufe III im WHO-Stufenschema (Klassifizierung der Schmerztherapie) und ist als Schmerzmittel bei starken und stärksten Schmerzen zugelassen. Morphin ist das erste in Reinform isolierte Alkaloid. Das Opioid-Analgetikum ist zudem ein Rauschgift und unterliegt betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften gemäß dem Einheitsabkommen über die Betäubungsmittel.
Geschichte Im Jahr 1804 isolierte der Apothekergehilfe Friedrich Sertürner im Labor der Hofapotheke zu Paderborn Morphin aus Opium.F. Sertürner: Darstellung der reinen Mohnsäure (Opiumsäure) nebst einer chemischen Untersuchung des Opiums mit vorzüglicher Hinsicht auf einen darin neu entdeckten Stoff und die dahin gehörigen Bemerkungen. In: Journal der Pharmacie, 14, 1805. S. 47–93K. Meyer: Dem Morphin auf der Spur. In: Pharmazeutische Zeitung, 2004.G. Kerstein, Über den Zeitpunkt der Entdeckung des Morphiums durch Sertürner. In: Dtsch. Apoth. Ztg./Süddtsch. Apoth. Ztg. 94, 1954, S. 968 f.H. Häussermann, H.-J. Schecker: Hat Sertürner reines Morphin isoliert? In: Archiv der Pharmacie. 1957, S. 509–516, doi:10.1002/ardp.19572901012. Er erhielt es in Form farbloser Kristalle, indem er einen Heißwasserextrakt des Opiums mit Ammoniak ausfällte und aus Ethanol umkristallisierte. Eine dem Wert der Entdeckung angemessene internationale Aufmerksamkeit erweckte erst eine Veröffentlichung im Jahr 1817 in der renommierten Zeitschrift Annalen der Physik, die dieselbe, mit etwas größerer Sorgfalt wiederholte Arbeit zum Inhalt hatte.F. W. A. Sertuerner: Ueber das Morphium, eine neue salzfähige Grundlage, und die Mekonsäure, als Hauptbestandtheile des Opiums. In: Annalen der Physik. Band 55, 1817, Nr. 1, S. 56–89, doi:10.1002/andp.18170550104. Armand Séguin und Bernard Courtois hatten Morphin schon vor 1804 entdeckt, es zunächst nur am eigenen Institut vorgestellt und die Entdeckung erst 1816 publiziert. (PDF; 178 kB). abgerufen am 12. November 2008. Die Priorität wurde damals Sertürner zuerkannt. Er erkannte den Stoff als das „schlafmachende Prinzip“ (principium somniferum) des Opiums, entdeckte seine Baseneigenschaft und nannte ihn 1817 Morphium, nach Morpheus, dem griechischen Gott der Träume.Doris Schwarzmann-Schafhauser: Morphium. In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York 2005, ISBN 3-11-015714-4, S. 1009 f. Dies war der Ausgangspunkt der Alkaloidforschung, der experimentellen Pharmakologie und bereitete der pharmazeutischen Industrialisierung den Weg. Auf Gay-Lussac geht die heutige Bezeichnung Morphin zurück.R. J. Huxtable, S. K. W. Schwarz: The Isolation of Morphine—First Principles in Science and Ethics.] In: Mol. Interventions. 2001; 1 (4): S. 189–191.
In Frankreich wurde Morphin erstmals 1818 in ein amtliches Arzneibuch aufgenommen, in Deutschland folgte 1820 die Pharmacopoea Saxonia. Der Chemiker Justus von Liebig identifizierte 1831 den Stickstoff als Ursache der Basizität. Ab 1827 vermarktete Emanuel Merck, Angehöriger einer Darmstädter Apothekerdynastie, Morphin im größeren Maßstab und mit hohem Anspruch an den Reinheitsgrad über sein Pharmaceutisch-chemisches Novitäten-Cabinet. 1821 wurde von Dumas und Pelletier gemäß Elementaranalyse die Summenformel von Morphin präsentiert. Die Erfindung und Popularisierung der Injektionsspritze Mitte des 19. Jahrhunderts trug im Laufe der Zeit wesentlich zur Verbreitung der Opiate bei. In den Kriegen jener Zeit, dem amerikanischen Sezessionskrieg (1861 bis 1865), Preußisch-Österreichischen Krieg (1866) und dem Deutsch-Französischen Krieg (1870 bis 1871), kam Morphin als Analgetikum zur Verletztenversorgung im großen Maßstab zum Einsatz. In dieser Zeit wurde auch sein Suchtpotential erkannt.F. Kohl: Fundgrube Opium:von Morphium bis Papaverin. In: Pharmazeutische Zeitung, 1998. Die erste Derivatisierung von Morphin war die Veresterung, mit der Charles Wright 1873 unter anderem Diacetylmorphin (Heroin) darstellte.C. R. A. Wright: On the action of organic acids and their anhydrides on the natural alkaloïds. In: J. Chem. Soc., 1874; 27, S. 1031–43.
Im Jahr 1900 lancierten Eugen Schneiderlin (* 1881) und Berthold Korff († 1918) die Kombination von Morphin mit Scopolamin.Paul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 57. 1916 wurde die Morphin-Scopolamin-Narkose von der Schweizerin Elisabeth Bredenfeld um die intravenöse Applikation erweitert.H. Orth, I. Kis: Schmerzbekämpfung und Narkose. In: Franz Xaver Sailer, Friedrich Wilhelm Gierhake (Hrsg.): Chirurgie historisch gesehen. Anfang – Entwicklung – Differenzierung. Dustri-Verlag, Deisenhofen bei München 1973, ISBN 3-87185-021-7, S. 1–32, hier: S. 16.
In den USA wurde 1914 durch den Harrison Narcotics Tax Act der unerlaubte Besitz von Morphin unter Strafe gestellt.
1925 gelang Robert Robinson die Aufklärung der Molekularstruktur von Morphin.Gulland J.M., Robinson R.: Constitution of codeine and thebaine. In: Mem. Proc. Manchester Lit. Philos. Soc., 1925, 69, S. 79–86. Sie wurde von Marshall Gates und Gilg Tschudi in der ersten Hälfte der 1950er Jahre durch Totalsynthese bestätigt.M. D. Gates, G. Tschudi: The Synthesis of Morphine. In: J. Am. Chem. Soc., 1956; 78 (7): S. 1380–1393, doi:10.1021/ja01588a033. Über die Stereokonfiguration des natürlichen (−)-Morphins wurde 1955 berichtet.K. W. Bentley, H. M. E. Cardwell: The Morphine-Thebaine Group of Alkaloids. Part V. The Absolute Stereochemistry of the Morphine, Benzylisoquinoline, Aporphine, and Tetrahydroberberine Alkaloids. In: J. Chem. Soc., 1955; S. 3252–3260.J. Kalvoda, P. Buchschacher, O. Jeger: Über die absolute Konfiguration des Morphins und verwandter Alkaloide, Helv. Chim. Acta, 38 (7), 1955, S. 1847–1856, doi:10.1002/hlca.19550380723. Zur gleichen Zeit ermittelten Mackay und Hodgkin die Kristallstruktur.M. Mackay, D. C. Hodgkin: A crystallographic examination of the structure of morphine. In: J. Chem. Soc., 1955; S. 3261–3267. Im Jahr 2022 wurde eine mit Morphin komplexierte Raumstruktur des μ-Opioidrezeptors veröffentlicht (PDB8EF6, auf rcsb.org).
Vorkommen und Synthese mini|Schlafmohn, Papaver somniferum. mini|Durch Anritzen unreifer Samenkapseln gewonnener Milchsaft von Papaver somniferum liefert beim Trocknen Opium.
Morphin wird aus Opium, d. h. aus dem getrockneten Milchsaft des Schlafmohns (Papaver somniferum), gewonnen; der Morphinanteil im Opium liegt bei etwa zwölf Prozent, schwankt aber abhängig von der Herkunft und Vorbehandlung des Milchsafts deutlich.
Die Biosynthese von Morphin – und auch aller anderen natürlich vorkommender Opiumalkaloide – erfolgt aus dem Isochinolin-Alkaloid Reticulin.
Die Totalsynthese, die 1956 Marshall D. Gates und Gilg Tschudi gelang, ist aufwändig und liefert nur geringe Ausbeuten – bei der Fuchs-Synthese beträgt sie etwa zehn Prozent. Die Ausgangsstoffe dazu sind Phenylalanin und 4-Hydroxyphenylacetaldehyd. Dabei ist Norcoclaurin ein wichtiges Zwischenprodukt. Über Reticulin werden dann die Morphinan-Alkaloide gebildet, zu denen das Morphin gehört.
Mittels Rice-Synthese wird ein Racemat des Morphinpräkusors Dihydrocodeinon über 14 Schritte in 29%iger Ausbeute erhalten:
rahmenlos|Rice-Morphinsynthese|982x982px
Gewinnung Dem wässrigen Opiumauszug wird eine Calciumchloridlösung zugesetzt. Nach Abtrennung des mekonsauren Calciums wird die Lösung eingedampft, wobei sich Morphin und Codein als Hydrochloride abscheiden. Die Hydrochloride werden erneut in eine wässrige Lösung gebracht, aus welcher das Morphin durch Zugabe von Ammoniak ausgefällt werden kann.Richard Huber: Die Bestimmung des Morphins und der wichtigsten Nebenalkaloide im Opium (PDF; 2,9 MB), S. 3 bis 5.
Heroin ist ein Derivat des Morphins: 3,6-Diacetylmorphin. Es wird durch eine chemische Reaktion (Acetylierung) aus Morphin gewonnen.
Chemische Eigenschaften Morphin ist schwer löslich in Wasser (1:5000), etwas leichter löslich in heißem Wasser, löslich in Ethanol (1:250), schwer löslich in Ether (1:7500), in Tetrachlorkohlenstoff (1:6400), leicht löslich in alkalihaltigem Wasser.
Morphin ist in stark saurem und in alkalischem Milieu instabil. Starke Säuren lagern es zu Apomorphin um.
Auf Grund der schlechten Wasserlöslichkeit von Morphin werden arzneilich vor allem das Sulfat (etwa als Morphinsulfat-Tablette, MSTWikibooks: Medizinische Abkürzungen.) und das Hydrochlorid des Morphins eingesetzt, deren Wasserlöslichkeit deutlich, d. h. etwa 300-mal, besser ist als das der reinen Base. Nach der Entdeckung der schmerzstillenden Wirkung des Morphins stellte über lange Zeit die schlechte Löslichkeit von Morphin ein ernsthaftes Problem dar, da zu Injektionszwecken eine wässrige Lösung nötig ist.
Analytik mini|In der Haut der Aga-Kröte (Bufo marinus L.) konnte man einen erheblichen Gehalt an Morphin nachweisen.Bernd Schäfer: Naturstoffe in der chemischen Industrie, Spektrum Akademischer Verlag, 2007, ISBN 978-3-8274-1614-8, S. 240.
Ein erster – relativ unspezifischer – Test auf Morphin und verwandte Alkaloide ist die Marquis-Reaktion. Zur zuverlässigen qualitativen und quantitativen Bestimmung von Morphin in unterschiedlichen Untersuchungsgütern wie z. B. Urin, Blut, Blutserum, Blutplasma, Haaren oder pflanzlichem Material sind adäquate Probenvorbereitungsmethoden wie z. B. Extraktionsverfahren oder die SPE erforderlich. Die gewonnenen Extrakte können durch Einsatz der Kopplung chromatographischer Trennverfahren wie z. B. der Gaschromatographie oder HPLC mit der Massenspektrometrie analysiert werden.F. Bévalot, C. Bottinelli, N. Cartiser, L. Fanton, J. Guitton: Quantification of five compounds with heterogeneous physicochemical properties (morphine, 6-monoacetylmorphine, cyamemazine, meprobamate and caffeine) in 11 fluids and tissues, using automated solid-phase extraction and gas chromatography-tandem mass spectrometry. In: Journal of Analytical Toxicology, 2014, 38 (5), S. 256–264; PMID 24790060.G. Tassoni, D. Mirtella, M. Zampi, L. Ferrante, M. Cippitelli, E. Cognigni, R. Froldi, M. Cingolani: Hair analysis in order to evaluate drug abuse in driver’s license regranting procedures. In: Forensic Sci Int., 2014, 244C, S. 16–19; PMID 25151106.N. Fucci, G. Vetrugno, N. de Giovanni: Drugs of abuse in hair: application in pediatric patients. In: Therapeutic Drug Monitoring, 2013, 35 (3), S. 411–413; PMID 23666584.X. Zhang, M. Chen, G. Cao, G. Hu: Determination of morphine and codeine in human urine by gas chromatography-mass spectrometry. In: Journal of Analytical Methods in Chemistry. 2013, 151934; PMID 24222889 Die Verfahren eignen sich auch zum Einsatz bei speziellen forensischen Fragestellungen wie z. B. des Einflusses des Genusses von mohnhaltigen Produkten.P. Chen, R. A. Braithwaite, C. George, P. J. Hylands, M. C. Parkin, N. W. Smith, A. T. Kicman: The poppy seed defense: a novel solution. In: Drug Testing and Analysis, 2014, 6 (3), S. 194–201; PMID 24339374
Pharmakologie
Pharmakodynamik Morphin wirkt zentral als Agonist an Opioidrezeptoren. Dadurch wird die Schmerzweiterleitung verhindert und das Schmerzempfinden des Patienten gesenkt. Im Vordergrund steht dabei die Aktivierung der μ-Rezeptoren. Zu κ-Rezeptoren hat Morphin eine geringere Affinität. Präsynaptisch führt Morphin über den Opioidrezeptor G-Protein vermittelt zu einer Abnahme des zellulären Calciumeinstroms und damit zur Hyperpolarisation. Postsynaptisch erfolgt eine G-Protein-vermittelte Aktivierung von Kaliumkanälen mit nachfolgendem Kaliumausstrom. Der Kaliumausstrom führt ebenso zur Hyperpolarisation und effektiven Verhinderung einer Schmerzweiterleitung.
Pharmakokinetik