Naturstoff () bezeichnet in der Chemie eine Verbindung, die von Organismen gebildet wird, um biologische Funktionen zu erfüllen; ein modernes Synonym für Naturstoff im Sinn der Chemie ist Biomolekül. Dabei werden nur Reinsubstanzen oder definierte Stoffgemische als solche verstanden. Der Gesetzgeber definiert Biostoffe mittels der Biostoffverordnung.
Im allgemeinen Sprachgebrauch ist Naturstoff ein weiter gefasster Begriff: Alle Stoffe, die der Mensch nicht künstlich hergestellt hat. Dieser Artikel bezieht sich nur auf den zuvor definierten speziellen Begriff im Sinn der Chemie. Danach zählen nicht zu den Naturstoffen von Lebewesen gebildete komplexe, nicht reine Stoffe, Naturprodukte wie Federn, Holz oder Baumwolle, die zwar aus Naturstoffen aufgebaut, jedoch uneinheitliche Stoffgemische sind alle natürlich vorkommenden anorganischen Stoffe wie Minerale oder Gesteine
Obwohl es sich bei einem Naturstoff um eine definierte Verbindung handelt, kommt er in Organismen in vielen ineinander überführbaren Modifikationen vor. Durch die Modifikationen wird die biologische Funktion kontrolliert bzw. gesteuert. Nach der Extraktion und Reinigung erhält man meist die stabile Grundstruktur, die man den Naturstoffklassen zuordnen kann.
Naturstoffe werden in allen lebenden Organismen aufgebaut oder ineinander umgewandelt. Ihre Synthese ist für den Organismus mit einem Energieaufwand verbunden. Ihre Aufgaben sind je nach Stoffklasse vielfältig und reichen vom einfachen Stoffwechsel oder der Energiegewinnung über Zellbestandteile und Baustoffe des Organismus bis zu komplexen Steueraufgaben. In Bezug auf ihre Funktionen kann man zwischen primären und sekundären Naturstoffen unterscheiden. Zu den primären Naturstoffen werden alle Verbindungen gezählt, die für den Organismus zur Lebenserhaltung und zum Wachstum benötigt werden. Dazu zählen vor allem die Fette und die Biopolymere der Kohlenhydrate und Proteine. Die sekundären Naturstoffe werden aus häufig noch unbekannten Gründen gebildet und unterteilen sich in die großen Stoffklassen der Terpene, der Aromaten und der Alkaloide.
Die Chemie der Naturstoffe ist eine interdisziplinäre Wissenschaft, die mit Methoden der organischen und analytischen Chemie Fragestellungen der Biologie, Biochemie, Physiologie und der Pharmazie aufklären kann. Die Naturstoffchemie hat eine große Bedeutung in der Pharmakologie, bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe und generell bei der Methodenentwicklung in diesen Disziplinen.
Geschichte mini|hochkant|links|Friedrich Wöhler Der ursprüngliche Begriff Naturstoff wurde durch die historische Definition der organischen Chemie bestimmt; sie umfasste die Gesamtheit der Stoffe, die dem Aufbau von Tieren und Pflanzen dienen. Noch Jöns Jakob Berzelius nahm 1827 auf Grund des Wissenstandes und des komplizierten chemischen Aufbaus der Naturstoffe an, dass es für ihre Erzeugung eine Lebenskraft (vis vitalis) geben müsse. Die Unterscheidung zwischen selbstorganisierten und fremdorganisierten Stoffen wurde durch Friedrich Wöhler (1828) revidiert, der mit der Harnstoffsynthese bewiesen hatte, dass aus der als anorganisch definierten Verbindung Ammoniumcyanat die als organisch definierte Verbindung Harnstoff hergestellt werden kann.
mini|hochkant|Emil Fischer (1902)
Zur organischen Chemie gehört in der heutigen Definition praktisch die Gesamtheit der Kohlenstoffverbindungen. Die Naturstoffchemie entwickelte sich im Laufe der Zeit zu deren Teilgebiet und beschäftigt sich mit der Isolierung, Strukturaufklärung, Synthese bzw. Biosynthese und den Eigenschaften von Verbindungen, die in Organismen (wie Tieren, Pflanzen und Mikroorganismen) vorkommen.
Zunächst befasste sich die Naturstoffchemie nur mit Inhaltsstoffen pflanzlicher Herkunft, da sie sehr von der Pharmakognosie (Drogenkunde) geprägt war. Aus Pflanzenextrakten wurden Verbindungen (zunächst meist Alkaloide) isoliert und man versuchte, deren Struktur aufzuklären.
Justus Liebig weitete dann den Naturstoffbegriff zur Mitte des 19. Jahrhunderts auch auf Verbindungen tierischer Herkunft aus. Emil Fischer wurde gegen Ende des 19. Jahrhunderts ein Pionier bei der Strukturaufklärung und Synthese der Kohlenhydrate und Proteine.
Bis Ende der 1930er Jahre wurden die wichtigsten Naturstoffklassen gefunden, untersucht und deren Struktur aufgeklärt. Wichtige Meilensteine sind hier:
Terpene durch Otto Wallach aus ätherischen Ölen Steroide durch Adolf Windaus und Heinrich Otto Wieland Carotinoide durch Paul Karrer Porphinfarbstoffe durch Richard Willstätter und Hans Fischer Vitamine unter anderem durch Paul Karrer, Adolf Windaus, Robert R. Williams, Richard Kuhn und Albert von Szent-Györgyi Nagyrápolt Hormone durch Adolf Butenandt und Edward Calvin Kendall
Mit der Entdeckung des Penicillins im Jahr 1940 durch Alexander Fleming, Ernst Boris Chain und Howard Walter Florey wurden auch Mikroorganismen als lohnende Quelle für Naturstoffe erkannt.
Die Naturstoffchemie wurde nach dem Ende des Zweiten Weltkriegs durch die Entwicklung von neuen und sehr leistungsfähigen analytischen und physikalischen Methoden vorangetrieben. Sowohl die Massenspektrometrie, Röntgenstrukturanalyse und später auch die NMR-Spektroskopie ermöglichten bis dahin ungeahnte Möglichkeiten der Strukturaufklärung ohne Derivatisierung des Naturstoffes und bei geringen Mengen des Analyten. Die erst jetzt langsam etablierten Methoden der Chromatographie und Elektrophorese erlaubten eine Trennung der Stoffgemische in bisher nicht erreichbarer Geschwindigkeit und Reinheit.Peter Nuhn: Naturstoffchemie. Mikrobielle, pflanzliche und tierische Naturstoffe, 2. Auflage, S. Hirzel Verlag, Stuttgart 1990, S. 20–23; ISBN 3-7776-0473-9.Otto Krätz: 7000 Jahre Chemie, Nikol Verlagsgesellschaft, Hamburg 1999; ISBN 3-933203-20-1.
Definition im Chemikalienrecht Der Begriff Naturstoff wird juristisch definiert als „natürlich vorkommender Stoff als solcher, unverarbeitet oder lediglich manuell, mechanisch oder durch Gravitationskraft, durch Auflösung in Wasser, durch Flotation, durch Extraktion mit Wasser, durch Dampfdestillation oder durch Erhitzung zum Wasserentzug verarbeitet oder durch beliebige Mittel aus der Luft entnommen“.
Nach Anhang V Absätze 7 und 8 der REACH-Verordnung (EG 1907/2006) sind Naturstoffe von einer Registrierungspflicht ausgenommen, wenn sie nicht chemisch verändert wurden. Dies gilt nicht, wenn sie nach den Kriterien der CLP-Verordnung (EG Nr. 1272/2008) als gefährlich eingestuft werden, die Kriterien für PBT- bzw. vPvB-Stoffe erfüllen oder ebenso besorgniserregend sind.
Definition aus der Biostoffverordnung Biologische Arbeitsstoffe sind rechtlich nach der BioStoffV im Wesentlichen Mikroorganismen, Proteinstrukturen, welche Erkrankungen hervorrufen können und Zellkulturen.BMAS – Gesetze:
Bedeutung der Naturstoffchemie Pharmakologie Naturstoffe sind spätestens seit der Entdeckung des Penicillins durch Alexander FlemingA. Fleming: On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae. 1929. In: Bull. World Health Organ.. Band 79, Nummer 8, 2001, S. 780–790, PMID 11545337. . zu einer wichtigen Quelle für Leitstrukturen pharmazeutischer Wirkstoffe geworden. Man findet bei Naturstoffen pharmakologische Wirkungen als Antibiotika, Immunsuppressiva, Enzym-Inhibitoren, Rezeptor-Antagonisten und -Agonisten, Toxine, antitumorale und antivirale Wirkstoffe.
Eine ganze Reihe von Wirkstoffen leiten sich heute von Naturstoffen ab. Dazu gehören neben β-Lactam-Antibiotika auch Chemotherapeutika wie Paclitaxel aus der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia)Mansukhlal C. Wani, Harold Lawrence Taylor, Monroe E. Wall, Philip Coggon, Andrew T. McPhail: Plant antitumor agents. VI. Isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia, in: J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, S. 2325–2327; doi:10.1021/ja00738a045. oder Epothilon aus dem Myxobakterium Sorangium cellulosum.Gerhard Höfle, Norbert Bedorf, Heinrich Steinmetz, Dietmar Schomburg, Klaus Gerth, Hans Reichenbach: Epothilon A und B – neuartige, 16gliedrige Makrolide mit cytotoxischer Wirkung: Isolierung, Struktur im Kristall und Konformation in Lösung, in: Angewandte Chemie, 1996, 108, S. 1671–1673; doi:10.1002/ange.19961081342.
Nucleoside wurden so modifiziert, dass sie als Virustatika Verwendung finden, wie etwa der HIV-Wirkstoff Zidovudin.
Die jahrhundertelange Erfahrung aus der Volksmedizin hat die Aufmerksamkeit auf viele Pflanzen und damit auf ihre Inhaltsstoffe als Leitstrukturen gelenkt. So sind beispielsweise schon seit langem Ginseng (Panax ginseng),Lee Jia, Yuqing Zhao: Current Evaluation of the Millennium Phytomedicine – Ginseng (I): Etymology, Pharmacognosy, Phytochemistry, Market and Regulations, in: Curr. Med. Chem., 2009, 16, S. 2475–2484; .Lee Jia, Yuqing Zhao, Xing-Jie Liang: Current Evaluation of the Millennium Phytomedicine – Ginseng (II): Collected Chemical Entities, Modern Pharmacology, and Clinical Applications Emanated from Traditional Chinese Medicine, in: Curr. Med. Chem., 2009, 16, S. 2924–2942; . Ginkgo (Ginkgo biloba) oder der Niembaum (Azadirachta indica)S. Ganguli: (PDF; 21 kB), in: Current Science, 2002, 82, S. 1304 (Archive.org). Objekt intensiver Untersuchungen.
Die so erhaltenen Leitstrukturen dienen als Grundlage für die pharmakologische Optimierung des Wirkstoffes. Dabei werden Struktur-Wirkungs-Beziehungen (QSAR) aufgestellt und versucht, die physikalischen Eigenschaften wie die Löslichkeit in wässrigen Medien zu optimieren. Dazu werden häufig Techniken wie die Parallelsynthese oder die der kombinatorischen Chemie angewandt.Bernd Schäfer: Naturstoffe der chemischen Industrie, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2006; ISBN 978-3-8274-1614-8.Gareth Thomas: Medicinal Chemistry, 2. Auflage, John Wiley & Sons Ltd, West Sussex, 2007, S. 90–110, 161–163; ISBN 978-0-470-02598-7.
Bei Naturstoffen wird pharmakologisch von privilegierten Strukturen gesprochen, da sie unter physiologischen Bedingungen gebildet werden und vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften zeigen.Rolf Breinbauer, Ingrid R. Vetter, Herbert Waldmann: Von Proteindomänen zu Wirkstoffkandidaten – Naturstoffe als Leitstrukturen für das Design und die Synthese von Substanzbibliotheken, in: Angewandte Chemie, 2002, 114, S. 3002–3015; . Die Tatsache, dass etwa die Hälfte der meistverkauften Wirkstoffe Naturstoffe oder deren Derivate sind, zeigt die besondere Bedeutung der Naturstoffe für die Pharmakologie auf.Herbert Waldmann: Natürlich kombinatorisch – naturstoffgetriebene Wirkstoffentwicklung, in: Nachrichten aus der Chemie, 2003, 51, S. 126–131; doi:10.1002/nadc.20030510210.
Biologie Für die Biologie ist die Aufklärung von physiologischen Zusammenhängen wichtig. Dazu gehören auf dem Gebiet der Naturstoffe die Biosynthese und die biologische Funktion in Organismen, sei es als Enzym, Botenstoff oder als Energielieferant bzw. -speicher. Zu den Botenstoffen gehören u. a. Hormone, Neurotransmitter und Pheromone. Energielieferanten und -speicher sind in der Regel Fette, Eiweiße und Kohlenhydrate. Die Biosynthese von Naturstoffen ist so vielfältig wie ihre Varianz in der Struktur.
Die Aufklärung eines Biosynthesewegs erfordert häufig großen Aufwand. Dabei werden verschiedene Techniken eingesetzt:
Isotopentechnik – Potentielle Vorläufermoleküle werden mit einem seltenen, ggf. auch radioaktiven, aber nicht zu schnell zerfallenden Isotop, wie zum Beispiel dem 14C-Isotop (Halbwertzeit 5736 Jahre), markiert. Nach dem Einschleusen in den Stoffwechsel (z. B. durch Verfüttern oder Einspritzen) wird der Verbleib des Isotops im Zielmolekül beobachtet. Daraus kann auf den Weg der Biosynthese geschlossen werden. Enzymatische Techniken – Hier muss der Biosyntheseweg annähernd bekannt sein. Man arbeitet an isolierten Enzymen oder mit Zellkulturen, um Biosynthesewege unter Laborbedingungen und nicht mehr in vivo zu untersuchen.