Calcitriol, auch 1α,25-Dihydroxycholecalciferol, 1α,25(OH)2Vitamin D3, 1,25(OH)2D3, 1,25-DHCC oder kurz Vitamin D, ist ein Secosteroid mit struktureller Ähnlichkeit zu den Steroidhormonen, das von Michael F. Holick identifiziert wurde. Es ist die physiologisch aktive Form des Prohormons Cholecalciferol oder Vitamin D3. Es wird durch die 1α-Hydroxylase vor allem in den Nieren, aber auch in anderen Geweben aus dem 25(OH)Vitamin D3 hydroxyliert oder in seltenen Fällen als Medikament verordnet.
Calcitriol wird an ein intrazelluläres Rezeptorprotein, den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) gebunden und in den Zellkern transportiert. Dort assoziiert der Vitamin-Rezeptor-Komplex an die DNA und verändert die Transkription verschiedener hormonsensitiver Gene, was schließlich zu Änderungen in der Proteinsynthese mit entsprechenden biologischen Wirkungen führt. Calcitriol wirkt u. a.: antiosteoporotisch, modulierend auf das Immunsystem (verbesserte Abwehr vieler Infekte, z. B. Tuberkulose, Schutz vor vielen Autoimmunkrankheiten), als Schutz vor vielen Krebsarten, gegen Psoriasis (Schuppenflechte) und Alopecia areata,A. A. Çerman, S. S. Solak, Altunay, N. A. Küçükü: Topical Calcipotriol Therapy for Mild-to-Moderate Alopecia Areata: A Retrospective Study. In: Journal_of_Drugs_in_Dermatology. Band 14, Nummer 6, Juni 2015, S. 616–620, PMID 26091388. fördernd auf die Motilität der Spermien.
Seine Wirksamkeit ist im Körper fein reguliert.
Entstehung in Leber und Nieren Der Calcitriol-Vorläufer 25(OH)Vitamin-D3 wird durch die 1α-Hydroxylase in den Nieren für endokrine (den ganzen Organismus betreffende) Aufgaben und in verschiedenen anderen Zellen für autokrine Aufgaben (lokal das aktivierende Gewebe betreffend) zu Calcitriol aktiviert. Diese Aktivierungen werden unterschiedlich reguliert.
Niere Die Vitamin-D-Metaboliten werden in den Glomerula der Nieren zusammen mit dem VDBP primär filtriert, dann in die proximalen Tubuluszellen mithilfe des Megalins zurückresorbiert und dort freigesetzt. In den Mitochondrien der Zellen des proximalen Tubulus kann das 25(OH)Vitamin D3: durch 1α-Hydroxylase zum biologisch aktiven 1,25(OH)2Vitamin D3, (Calcitriol) weiter hydroxyliert, durch die gegensätzlich regulierte 24-Hydroxylase zum 24R,25(OH)2Vitamin D3 inaktiviert werden oder die Nierenzelle unverändert wieder in das Blut verlassen (um dort erneut an VDBP gebunden zu werden).
Die Bildung des 1,25(OH)2Vitamin D3 in der Niere ist fein reguliert: die wichtigsten Faktoren, die seine enzymatische Bildung über eine Aktivierung der 1α-Hydroxylase direkt fördern, sind unabhängig voneinander ein erhöhtes Parathormon, ein erniedrigter Calciumspiegel und ein niedriger Phosphatspiegel im Blut. 1,25(OH)2D3 selber hemmt die 1α-Hydroxylase und aktiviert die 24-Hydroxylase. Indirekt, zumeist über das Parathormon, beeinflussen unter anderem Calcium, Östrogen, Glucocorticoide, Calcitonin, Somatotropin, und Prolactin die Calcitriolbildung. All diese Regulationen dienen dazu, gerade soviel des Vitamins zu synthetisieren, dass der Körper in seiner momentanen Situation seinen Calcium- und Phosphatbedarf decken kann. Die Regulation der 24R,25(OH)2D3-Bildung erfolgt übrigens durch die gleichen Faktoren, jedoch in umgekehrter Richtung.
Andere Gewebe Hier wird die 1α-Hydroxylase zur Vitamin-D-Aktivierung vor allem durch Wachstumsfaktoren und Zytokine lokal reguliert, wie dies genau geschieht, wird noch erforscht.
1α,25(OH)2D3 liegt in sehr viel geringerer Konzentration als 25(OH)D3 und auch hauptsächlich an VDBP gebunden im Blut vor. Die Konzentration insbesondere von freiem 1α,25(OH)2D3 ist streng geregelt und weitgehend mit seiner Aktivität korreliert. Sie ist ferner weitgehend unabhängig von der Konzentration seines Vorläufers 25(OH)Vitamin D3 oder des VDBP.
Nimmt man Calcitriol als Medikament zu sich, wird es rasch im Dünndarm absorbiert.
Bindung an den Vitamin-D-Rezeptor In den Zellen der Zielorgane wirkt 1,25(OH)2D3 bzw. Calcitriol wie ein Steroidhormon: Es wird an ein intrazelluläres Rezeptorprotein, den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) gebunden und in den Zellkern transportiert. Die Vitamin-D-Wirksamkeit ist also auch von der Rezeptordichte abhängig, diese wird in unterschiedlichen Geweben unterschiedlich reguliert. Im Zellkern assoziiert der Vitamin-Rezeptor-Komplex an die DNA und verändert die Transkription verschiedener Vitamin-D-sensitiver Gene, was schließlich zu Änderungen in der Proteinsynthese mit entsprechenden biologischen Wirkungen führt.
Rolle im Calciumhaushalt Zunächst wurde der Zusammenhang zwischen Vitamin D und dem Calciumhaushalt bekannt, da die sichtbarsten Auswirkungen eines gravierenden Vitamin-D-Mangels die Knochenkrankheiten Rachitis und Osteomalazie sind. Bezüglich der Calciumhomöostase hat Calcitriol vier Zielorgane: Darm, Knochen, Nieren und Nebenschilddrüse.
Calciumaufnahme im Darm Vitamin D ist essentiell, um die Absorption von Calcium und Phosphat im Dünndarm zu ermöglichen. Calcium wird darmseitig durch zwei Calciumkanalproteine (TRPV6 – früher als CaT1 oder ECaC2 sowie TRPV5 – früher als CaT2 oder ECaC1 bezeichnet), die möglicherweise gemeinsam den funktionellen Calciumkanal bilden,J. G. Hoenderop, T. Voets, S. Hoefs, F. Weidema, J. Prenen, B. Nilius, R. J. Bindels: Homo- and heterotetrameric architecture of the epithelial Ca2+ channels TRPV5 and TRPV6. In: EMBO J. Band 22, Nr. 4, 2003, S. 776–785. in die Dünndarmzelle aufgenommen, von Calbindin D durch die Zelle transportiert und blutseitig durch eine membranständige Ca2+-ATPase (PMCA1b) bzw. einen Na+/Ca2+-Austauscher (NCX1) in das Blut abgegeben.
Die initiale Calcium-Aufnahme ist der geschwindigkeitslimitierende Schritt des Gesamtprozesses und dieser ist hochabhängig von ausreichendem Vorkommen des Calcitriol-VDR-Komplexes, der die Transkription der Calciumkanäle TRPV5 und TRPV6 in den Darmzellen induziert. Die Calcium-Absorption im Darm erreicht ein Maximum ab einem 25(OH)Vitamin D3-Spiegel von >32 ng/ml im Blut (siehe Cholecalciferol undB. W. Hollis: Circulating 25-Hydroxyvitamin D Levels Indicative of Vitamin D Sufficiency: Implications for Establishing a New Effective Dietary Intake Recommendation for Vitamin D. In: J Nutr. Band 135, 2005, S. 317–322.).
Ferner steigert 1,25(OH)2D3 die aktive Phosphat-Absorption (Aufnahme), indem es die Expression des Na-Pi-Kotransporters steigert. Die genauen Mechanismen des Phosphattransportes durch die Darmzelle sind weniger bekannt.
Knochenmineralisierung Das zweite wichtige Zielorgan für das 1,25(OH)2D3 ist der Knochen; für die Entwicklung und Erhaltung eines gesunden, mineralisierten Skelettes ist 1,25(OH)2D3 essentiell.
Das Knochengewebe unterliegt unter normalen Bedingungen einem dauernden Abbau durch Osteoklasten und einem Neuaufbau durch Osteoblasten. Hierbei wirken der 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex, das Parathormon und der Calciumblutspiegel in komplexer Weise zusammen. Tierversuche hinsichtlich des Effekts eines isolierten 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangels zeigten Folgendes: Isoliert betrachtet ist der 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex (bei normalem Parathormon- und Calciumspiegel) essentiell für einen geregelt-normalen Knochenauf- und -abbau. Werden also ein bei 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangel sekundär auftretender Parathormonexzess und eine Hypocalciämie ausgeglichen und so der eigentliche Effekt eines 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangels auf den Knochen demaskiert, zeigt sich, dass die Anzahl der Osteoblasten, die Calciumappositionsraten und das Knochenvolumen abnehmen. Andererseits wird durch 1,25(OH)2D3 in den Osteoblasten die Bildung von Osteocalcin induziert, welches durch die Gamma-Glutamylcarboxylase mithilfe des Vitamin K posttranslational aktiviert wird und den Calciumeinbau in den Knochen fördert.S. M. Plaza, D. W. Lamson: In: Alternative medicine review: a journal of clinical therapeutic. Band 10, Nummer 1, März 2005, S. 24–35, PMID 15771560 (Review). Genauso nimmt bei isoliertem 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex-Mangel aber auch der Knochenabbau durch Osteoklasten ab. Das Zusammenspiel zwischen Osteoblasten und Osteoklasten ist dabei folgendermaßen geregelt: Osteoblasten bilden an ihrer Zelloberfläche einen Liganden (RANKL), der an zwei verschiedene Rezeptoren binden kann: 1. an einen ebenfalls im Osteoblasten gebildeten löslichen Rezeptor Osteoprotegerin (OPG) oder 2. an einen Rezeptor (RANK) an der Oberfläche von Osteoklasten-Progenitor-Zellen. Im ersten Fall bleibt RANKL unwirksam, im 2. Fall bewirkt er eine Reifung der Osteoklasten-Progenitor-Zelle zum Osteoklasten. 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex in den Osteoblasten erhöht die Bildung von RANKL, unterdrückt die Bildung von OPG und fördert damit den Knochenabbau. Diese Wirkung des 1,25(OH)2D3-VDR-Komplexes ist durch Vitamin K1 unterdrückbar. Die scheinbare Stimulierung der Knochenmineralisation durch 1,25(OH)2VitD3, welches bei einem Vitamin-D-Mangel (z. B. Rachitis) gegeben wird, erfolgt also nur indirekt: einerseits durch die vermehrte Bereitstellung von Calcium und Phosphat aufgrund der durch 1,25(OH)2D3 gesteigerten Resorption in Darm und Nieren und andererseits durch die Unterdrückung von Parathormon. Wenn Vitamin D in starken Überdosen gegeben wird (dann bekommt 25(OH)Vit3 in geringem aber ausreichendem Maße die Wirksamkeit des 1,25(OH)2VitD3, ohne jedoch durch den Körper genauso regelbar zu sein), zeigt sich ebenfalls die knochenabbauende Wirkung des Vitamin D.
Nebenschilddrüse Das endokrine Vitamin-D-System ist ein potenter Modulator der Nebenschilddrüsenfunktion. Vitamin-D-Mangel führt zu einer Nebenschilddrüsenhyperplasie und über andere Mechanismen zu einer vermehrten Parathormonsynthese und -exkretion. Der 1,25(OH)2D3-VDR-Komplex unterdrückt unter anderem die Transkription des Parathormon-Gens. 1,25(OH)2D3 selber induziert die vermehrte Bildung seines eigenen Rezeptors VDR in der Nebenschilddrüse. Die Parathormonbildung wird auch indirekt durch die Erhöhung des Serumcalciums (die durch die erhöhte Resorption des Calciums durch 1,25(OH)2D3 an Darm und Niere bewirkt wird) unterdrückt. Auf diese Weise beeinflusst das Vitamin-D-System über mehrere Wege gleichzeitig den Parathormonspiegel.
Die Beziehung zwischen 1,25(OH)2D3 und dem Zielorgan Nebenschilddrüse ist zudem wechselseitig: Parathormon stimuliert die 1α-Hydroxylase in der Niere; erhöhtes 1,25(OH)2D3 senkt im Gegenzug die Ausschüttung von Parathormon in der Nebenschilddrüse.
Niere Der wichtigste Effekt des 1,25(OH)2D3 an der Niere ist die strenge Kontrolle seiner eigenen Homöostase über die Hemmung der eigenen Bildung über die 1α-Hydroxylase und die gleichzeitige Stimulierung seiner Deaktivierung durch die 24-Hydroxylase.
Die direkte Rolle des 1,25(OH)2D3 im Umgang der Niere mit Calcium und Phosphat ist nicht einfach darstellbar, wegen der gleichzeitigen Effekte des 1,25(OH)2D3 auf das Serumparathormon und den Calciumblutspiegel sowie Phosphatblutspiegel: 1,25(OH)2D3 erhöht die Calciumreabsorption im Nierentubulus durch eine Aktivierung der Transkription des renalen TRPV5 und des Calbindin (analog zur #Calciumaufnahme im Darm). 1,25(OH)2D3 beschleunigt die parathormonabhängige Calciumreabsorption im distalen Tubulus, (am Ort der höchsten VDR-Konzentration). 1,25(OH)2D3 verbessert die Phosphatabsorption in Gegenwart von Parathormon. Dies ist evtl. kein direkter Effekt von 1,25(OH)2D3.
Effekte auf andere Organe