Die Hämochromatose (von und ; Synonyme: Primäre Siderose, Hämosiderose, Siderophilie, Eisenspeicherkrankheit, Bronzediabetes; englisch: iron overload, hemochromatosis) ist eine Erkrankung, bei der es durch eine erhöhte Aufnahme von Eisen im oberen Dünndarm und exzessive Eisenspeicherung (Einlagerung) vor allem in parenchymatösen Organen zu Organschäden kommt. Der Gesamtkörpereisengehalt steigt dabei von ca. 2–6 g (Normwert) auf bis zu 80 g. Die Einlagerung führt zu Schädigungen insbesondere von Leber, Bauchspeicheldrüse, Herz, Gelenken, Milz, Hirnanhangsdrüse, Schilddrüse und Haut.
In den meisten Fällen handelt es sich bei der Hämochromatose um eine Erbkrankheit, die gewöhnlich autosomal-rezessiv vererbt wird. In diesem Fall müssen beide Eltern das veränderte Gen vererben, sie müssen aber nicht selbst die Krankheit haben (rezessiver Erbgang). Das für die Hämochromatose verantwortliche veränderte Gen liegt nicht auf einem Geschlechtschromosom (autosomaler Erbgang). In selteneren Fällen ist die Hämochromatose nicht erblich bedingt. Bei Männern hat die Hämochromatose eine wesentlich höhere Auftrittswahrscheinlichkeit als bei Frauen. Die Erkrankung kann, wenn sie frühzeitig entdeckt wird, erfolgreich behandelt werden. Bei fortgeschrittener Erkrankung treten unumkehrbare Schäden insbesondere an der Leber auf. Ebenso erhöht die Erkrankung das Risiko für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms.
Häufigkeit Die Krankheit ist nicht meldepflichtig, daher liegen keine genauen Zahlen vor. Schätzungen gehen davon aus, dass in Deutschland über 200.000 Menschen mit einer Hämochromatose leben. Hämochromatose-Ambulanz, Uniklinik Ulm; abgerufen am 6. Dezember 2009.
Das HFE-Gen ist häufig von Mutationen betroffen, rund 10 % der nordeuropäischen Bevölkerung sind heterozygot (mischerbig) für einen solchen Gendefekt. Rund 0,3–0,5 % dieser Bevölkerungsgruppe sind hierfür homozygot (reinerbig), nur bei diesen kann die Krankheit auftreten. Die Penetranz ist aber unvollständig: Rund ein Drittel bis die Hälfte der homozygoten Mutationsträger zeigt keine klinischen Zeichen einer Eisenüberladung. Die verschiedenen Mutationen sind regional unterschiedlich verteilt. So wurden zahlreiche, in der westlichen Bevölkerung nicht vorkommende Mutationen bei Menschen asiatischer Abstammung nachgewiesen. Hämochromatosen, die nicht mit einer HFE-Mutation einhergehen, sind sehr selten. Sie treten gehäuft in Italien auf.
Frauen verlieren natürlicherweise durch die Menstruation und bei Schwangerschaften im Körper gebundenes Eisen. Infolgedessen erkranken genetisch betroffene Männer fünf bis zehnmal häufiger. Die Latenzzeit bis zum Auftreten erster Krankheitszeichen variiert je nach Alkoholkonsum, Eisengehalt der Nahrung und Anzahl der erhaltenen Blutspenden. Die Mehrzahl der Erkrankten entwickelt die ersten Symptome zwischen dem vierten und sechsten Lebensjahrzehnt.Lawrie W. Powell: Hemochromatosis. In: Anthony S. Fauci u. a.: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17. Auflage. New York 2008, S. 2429–2433.
Krankheitszeichen Leberschäden, Diabetes, Hautpigmentierung Die häufigsten Symptome der Hämochromatose sind neben einer Lebervergrößerung der Ausbruch eines Diabetes mellitus und eine dunkle Hautpigmentierung, weshalb die Hämochromatose gelegentlich auch als Bronzediabetes bezeichnet wird. Die Hautpigmentierung ist in der Achselhöhle meist am stärksten ausgeprägt. An den pigmentierten Stellen fehlen typischerweise auch die Körperhaare. Weitere bevorzugte Stellen der Hautverfärbungen sind die Streckseiten der Arme und Hände, der Hals- und Gesichtsbereich, die Unterschenkel sowie die Genitalregion. Drei Viertel der Patienten weisen bei Diagnosestellung bereits eine Leberzirrhose auf.Gerd Herold u. a.: Innere Medizin. Köln 2013, S. 543–545.
Milzvergrößerung, Gelenkentzündung, Vorhofflimmern Seltenere Krankheitszeichen sind Milzvergrößerung und die entzündliche Schwellung der Fingergrundgelenke. Die Gelenkentzündung kann im Verlauf auch auf größere Gelenke übergreifen. Sie läuft in vielen Fällen den anderen Symptomen zeitlich voraus. Rund 15 % der Erstdiagnosen werden erst durch Herzrhythmusstörungen auffällig. Möglich sind anfallsartiges Herzrasen, Vorhofflattern, Vorhofflimmern und Blockaden der Überleitung zwischen Vorhof und Kammer.
Psychische Krankheitszeichen und Hodenveränderungen Als psychische Krankheitszeichen können Lethargie und Libidoverlust auftreten. Ebenso kann durch die Schädigung der Hirnanhangsdrüse ein Hypogonadismus auftreten. Zu den wichtigsten Allgemeinerkrankungen, die funktionelle und organische Hodenveränderungen (in der Regel Störungen der Spermatogenese) hervorrufen, gehören neben Kachexie (krankhafte, sehr starke Abmagerung) auch: Leberzirrhose: Eine verminderte Östrogeninaktivierung als Ursache einer Hodenatrophie (umgangssprachlich „Schrumpfhoden“) Hämochromatose: Eisenablagerungen in der Hypophyse führen zu einem Panhypopituitarismus und somit zu einem sekundären Hypogonadismus (Testosteronmangel). Als Panhypopituitarismus bezeichnet man eine Krankheit, bei der ein Mangel oder ein Fehlen sämtlicher in dem Hypophysenvorderlappen gebildeter Hormone besteht.
Einteilung der Hämochromatose Primäre Hämochromatose (angeborene Formen) Die erbliche (hereditäre) Hämochromatose ist die häufigste Form, sie wird gewöhnlich autosomal-rezessiv vererbt. Es gibt aber auch seltenere Gendefekte. Neben Gendefekten können auch andere Erkrankungen eine Eisenüberladung verursachen.
Je nach Manifestationsalter und zugrunde liegender Genveränderung kann unterschieden werden:
Klassische Form Typ 1: klassische Form, Synonyme: Symptomatische Form der klassischen Hämochromatose; Symptomatische Form der HFE-Gen-assoziierten hereditären Hämochromatose, Mutationen im HFE-Gen (Chromosom 6 Genlocus p21.3) Genprodukt: Hereditäre-Hämochromatose-Protein, mit 90 % die häufigste Mutation
Seltene Hämochromatoseformen Seltene Formen umfassen: Typ 2: juvenile Form, Synonyme: Jugendliche Form, Hämochromatose, juvenile Typ 2A: Mutationen im HJV-Gen (Chromosom 1 Genlocus q21) Genprodukt: Hämojuvelin Typ 2B: Mutationen im HAMP-Gen (Chromosom 19 Genlocus q13.1) Genprodukt: Hepcidin Typ 3: Synonyme: Hämochromatose, TFR2-Gen-assoziierte, Mutationen im TFR2-Gen (Chromosom 7 Genlocus q22) Genprodukt: Transferrin-Rezeptor 2 Typ 4, Synonyme: Hämochromatose, autosomal-dominante; Hämochromatose durch Ferroportin-Defekt; Hämochromatose, hereditäre, autosomal-dominante, Mutationen im SLC40A1-Gen (Chromosom 2 Genlocus q32) Genprodukt: Ferroportin-1 Typ 5
Neonatale Form Neonatale Form, sehr selten, tritt bereits im Kindes- oder Neugeborenenalter auf, ihr Verlauf ist meist sehr schwer.
Die Typen 1–3 werden jeweils autosomal-rezessiv vererbt und sind mit den typischen als Hämochromatose beschriebenen klinischen Symptomen vergesellschaftet. Dabei sind die Typen 1, 2A und 2B mit einer Erniedrigung des Hepcidin-Spiegels vergesellschaftet. Hepcidin hemmt durch Bindung an Ferroportin in Darm-Mucosazellen die Aufnahme von Eisen in den Blutkreislauf. Der Typ 1 mit der klassischen HFE-Mutation hat dabei ein geringeres Risiko für Organschäden als die Typen 2A und 2B.
Die Typen 2A und 2B unterscheiden sich von den anderen Hämochromatoseformen durch ihren frühen Beginn von Symptomen und Organschäden. Sie treten bereits im zweiten bis dritten Lebensjahrzehnt auf und werden deshalb auch als juvenile (jugendliche) Hämochromatose bezeichnet. Der klassische Typ 1 und auch der Typ 4 manifestieren sich erst in der vierten bis fünften Lebensdekade.
Der Typ 4 nimmt innerhalb der Hämochromatosen eine Sonderstellung ein. Er wird autosomal-dominant vererbt, hat ein geringeres Potential für Organschäden und ist erst im späteren Verlauf durch Laboruntersuchungen von Ferritin und Transferrin nachzuweisen. Manche Autoren schlagen daher den Typ 4 als eigene Krankheitsentität vor.
Sekundäre Hämochromatose (erworbene Eisenüberladung) Es sind mehrere verschiedene Ursachen für eine erworbene Eisenüberladung bekannt, zum Beispiel bei erhöhter Eisenzufuhr in den Körper. So können Menschen, die sehr viele Bluttransfusionen erhalten, eine sekundäre Hämochromatose entwickeln. Auch bei sehr starker Eisenaufnahme über den Magen-Darm-Trakt kann es zu einer erworbenen Eisenüberladung kommen. Diese Form ist vor allem im Afrika südlich der Sahara anzutreffen, da dort Spirituosen vorkommen, welche in Eisengefäßen gebrannt werden. Auch bei einer langdauernden Hämolyse kann eine Eisenüberladung entstehen, da der Körper sich mit dem aus den zerstörten roten Blutkörperchen gesammelten Eisen überlädt. Sehr selten sind genetische Ursachen, wie zum Beispiel ein Mangel an Transferrin. Eine lange Hämodialysetherapie kann auch in manchen Fällen zu einer Hämochromatose führen.Chen Liu, James M. Crawford: The Gastrointestinal Tract. In: Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Nelson Fausto: Robbins and Cotran – Pathologic Basis of Disease. 7. Auflage. Philadelphia 2005, S. 908–911. Die Behandlung der sekundären Formen ist oft gleich wie die Behandlung der erblichen Hämochromatosen. Wenn aber gleichzeitig eine Anämie auftritt, können zur Therapie keine Aderlässe gemacht werden.N. Gattermann: The treatment of secondary hemochromatosis. In: Dtsch Arztebl Int. 2009 Jul; 106 (30), S. 499–504, PMID 19727383.
Pathogenese Der menschliche Körper verfügt über keinen Mechanismus zur aktiven Ausscheidung von Eisen. Ein „Abbau“ erfolgt nur bei Blutverlust. Allerdings kann eine weitere Aufnahme von Eisen verhindert werden, indem im Darm durch Hepcidin der Ferroportin-Transport von Eisen ins Blut gestoppt wird und das so in den Darm-Mucosazellen gesammelte Eisen mit den abgeschilferten Zellen wieder in das Darmlumen abgegeben wird. Durch Störung einzelner Komponenten des Eisenhaushalts kann diese Aufnahmehemmung verhindert werden und der Körper reichert folglich Eisen in verschiedenen Körperorganen, insbesondere der Leber, an.
Biochemische Schädigung Der zu hohe Eisengehalt schädigt die Erbinformation der Zellen und sorgt auch für die Bildung schädlicher freier Radikale. Durch die ständigen Zellschädigungen verlieren die betroffenen Organe ihre Funktion. Infolgedessen entstehen Leberschäden und auch Leberkrebs. Hämochromatose kann neben den Leberschäden auch die Hirnareale für Geschlechtshormone schädigen oder eine Zuckerkrankheit verursachen. Auch ein Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit wurde vermutet.
Genetische Ursachen Verschiedene Mutationen von Genen, die den menschlichen Eisenhaushalt steuern, können eine Hämochromatose verursachen. Das HFE-Gen codiert für ein Protein, das mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex der Klasse 1 strukturell verwandt ist. Im gesunden Menschen bildet das HFE-Protein HLA-H einen Komplex mit β2-Mikroglobulin und wird an der äußeren Seite der Zellmembran exprimiert. Der HLA-H-β2-Komplex ermöglicht die Bindung von Transferrin, des Haupteisentransportproteins im Blut. Der Komplex wird durch Endozytose aufgenommen. Im Lysosom wird durch pH-Erniedrigung das Eisen aus dem Transferrin freigesetzt. Die Epithelzellen des Dünndarms, über die Eisen aufgenommen wird, steigern ihre Eisenaufnahme gegenläufig zum Eisenspiegel in ihrem Zellplasma. Daneben wird seit kurzem noch ein weiterer Regulationskreis über Hepcidin und Ferroportin diskutiert. Auch dieser ist bei der Hämochromatose Typ 1 betroffen, da die HFE-Mutation auch mit einem Mangel an Hepcidin einhergeht. Der genaue Mechanismus ist bisher ungeklärt.
Die Hämochromatose Typ 2A entsteht durch eine Mutation des Hämojuvelins und geht ebenso mit erniedrigten Hepcidinspiegeln einher. Hierbei fungiert Hämojuvelin als positiver Regulator der Hepcidintranskription, der sein Signal über den BMP-Protein-Signalweg weitergibt.