Fosgeen is een giftig gas dat in de Eerste Wereldoorlog als strijdmiddel is gebruikt. De IUPAC naam is carbonyldichloride en de brutoformule is COCl2. Fosgeen heeft een karakteristieke geur van vers hooi. Het behoort tot de stofklasse der acylhalogeniden. Door de grote elektronegativiteit van het zuurstofatoom en de chlooratomen is het koolstofatoom sterk elektrofiel. Hierdoor kan het heftig reageren met nucleofielen, hetgeen dan ook de hoofdoorzaak is van zijn grote toxiciteit.
Geschiedenis Ontdekking Fosgeen werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1812 door de Britse scheikundige John Davy. Hij deed dit door chloorgas en koolstofmonoxide bij elkaar te brengen, met actieve kool als katalysator.https://emedicine.medscape.com/article/832454-overview. Gearchiveerd op 10 april 2023. De energie die nodig was voor de reactie verkreeg hij door zonlicht op het mengsel te laten schijnen. Fosgeen is genaamd naar de Griekse woorden phos (licht) en genesis (geboorte), verwijzend naar de allereerste synthesemethode.http://www.hpa.org.uk/web/HPAwebFile/HPAweb_C/1202487130304. Gearchiveerd op 7 juli 2011. Het werd gedurende de 19e eeuw een steeds belangrijkere verbinding, vooral bij de productie van verf.
Fosgeen als wapen Fosgeen werd voor het eerst als wapen gebruikt in de Eerste Wereldoorlog door de Duitsers, op 19 december 1915. Bij deze aanval gebruikten de Duitsers ongeveer 4000 cilinders met fosgeengas tegen de Britten. Later gebruikten de Fransen, de Britten en de Amerikanen ook fosgeen als wapen. Vaak werd fosgeen gecombineerd met chloorgas in bommen, hierdoor is het niet duidelijk hoeveel mensen er daadwerkelijk door fosgeen gewond zijn geraakt of dood gegaan. De effectiviteit van deze stof ligt in de manier van oorlogvoering. In de Eerste Wereldoorlog werd veelvuldig gebruikgemaakt van loopgraven, hier kon fosgeen zeer gemakkelijk inkomen omdat het zwaarder is dan lucht. Gebombardeerde loopgraven werden dus eenvoudig en snel gevuld met fosgeen. Na de Eerste Wereldoorlog is fosgeen nauwelijks meer gebruikt als wapen.
Incidenten In het verleden is er een aantal ernstige incidenten geweest met fosgeen, het grootste hiervan vond plaats in de Duitse stad Hamburg. Op 20 mei 1928 ontsnapte er elf ton fosgeen uit een industriële opslagtank, waarna het gas zich langzaam uit de fabriek verspreidde.http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc193.htm Binnen 5 dagen raakten meer dan 300 mensen gewond, van wie er 10 overleden. Een meer recent incident met fosgeen vond plaats op 16 juni 2004 in Fuzhou (China): bij een ongeluk in een laboratorium kwam fosgeen vrij, waardoor meer dan 260 mensen gewond raakten en één persoon overleed. Eenzelfde soort incident vond plaats in 2000 in Thailand: in een plasticfabriek ontstond een lek waardoor fosgeen vrijkwam. Hierbij overleed één persoon en raakten er 814 gewond.
Synthese Er zijn verschillende methoden om fosgeen te bereiden. Op industriële schaal wordt het meestal geproduceerd door koolstofmonoxide te laten reageren met chloorgas:
CO + Cl2 -> COCl2
Hierbij wordt actieve kool gebruikt als katalysator. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 40° tot 100°C. Omdat er bij de reactie warmte vrijkomt moet het reactievat gekoeld worden, zodat de temperatuur niet boven 100°C uitkomt. Boven deze temperatuur is de reactie minder efficiënt, doordat het evenwicht dan terug naar links wordt gedrongen, hetgeen in overeenstemming is met het principe van Le Châtelier. De aanwezigheid van chloor in het uiteindelijke product is niet gewenst. Er wordt dan ook een kleine overmaat (3-10%) koolstofmonoxide gebruikt. "Process for the production of phosgene with simultaneous generation of steam" De uitstoot van koolstofmonoxide kan verminderd worden door na de eerste reactie fosgeen en koolstofmonoxide te scheiden. Vervolgens wordt dit koolstofmonoxide in een ander reactievat opnieuw in de reactie gebracht. Dit proces kan een aantal malen herhaald worden, waardoor de uitstoot van koolstofmonoxide aanzienlijk verminderd wordt.http://www.faqs.org/patents/app/20090143619. Gearchiveerd op 24 september 2015. Vanwege de gezondheidsrisico's wordt fosgeen in meer dan 99% van de gevallen geproduceerd op de plek waar het verder verwerkt wordt. Geschat wordt dat er in 1998 ongeveer 6 miljoen ton fosgeen werd geproduceerd.http://www.inchem.org/documents/hsg/hsg/hsg106.htm#SectionNumber:1.5
Fosgeen kan ook spontaan ontstaan uit chloroform onder invloed van licht of warmte. Om dit te voorkomen wordt chloroform gestabiliseerd met ethanol en moet chloroform op een donkere plaats bewaard worden.https://web.archive.org/web/20110106175851/http://www.bath.ac.uk/internal/bio-sci/bbsafe/chloroform.htm
Op laboratoriumschaal kan fosgeen bereid worden door reactie van zwavelzuur met zwaveltrioxide en tetrachloormethaan:
H2SO4 + SO3 + CCl4 -> 2 HSO3Cl + COCl2
Toepassing Industrieel gebruik Fosgeen werd aanvankelijk in de Eerste Wereldoorlog gebruikt als strijdgas. Tegenwoordig wordt het gebruikt voor de productie van een breed scala aan producten, vooral isocyanaten en zuurchloriden. Verder doet het ook dienst bij de productie van sommige kleurstoffen, pesticiden en geneesmiddelen.
Isocyanaten De productie van isocyanaten is veruit de belangrijkste toepassing van fosgeen. Hierbij reageert een amine met fosgeen. Het reactiemechanisme is als volgt: het vrij elektronenpaar van het stikstofatoom voert een nucleofiele aanval uit op het zeer elektronenarme koolstofatoom in fosgeen. Hierbij wordt tijdelijk de negatieve lading op zuurstof geconcentreerd en de positieve op stikstof, waardoor een alkoxide en een ammoniumgedeelte ontstaan. Vervolgens wordt de carbonylgroep (een thermodynamisch zeer stabiele functionele groep) hervormd en wordt een chloride-ion uitgestoten. Het chloride-ion kan hierbij een proton van het ammoniumgedeelte opnemen. De verschuiving van ladingen kan nog een keer optreden, maar nu is het een intra-moleculair proces, hetgeen vervolgens een isocyanaat oplevert.
center|563px|Reactiemechanisme voor de vorming van een isocyanaat uit fosgeen en een amine
Als in plaats van een mono-amine een diamine wordt gebruikt, is het mogelijk moleculen met 2 isocyanaatgroepen te vormen, waaruit polymeren te vormen zijn. De bekendste toepassing hiervan is de vorming van polyurethanen met een di-isocyanaat (methyleendifenyldi-isocyanaat of 2,4-tolueendi-isocyanaat) en polyolen.
Zuurchloriden De reactie van een carbonzuur met fosgeen levert een zuurchloride op. Een van de resonantiestructuren van een carbonzuur zal het fosgeen aanvallen op het koolstofatoom. Deze zal tijdelijk een alkoxide vormen. De carbonylgroep wordt echter opnieuw gevormd, waarbij een chloride-ion uitgestoten wordt. Dit chloride zal het koolstofatoom van de carbonylgroep uit het carbonzuur aanvallen, hierbij wordt de dubbele binding met het zuurstofatoom verbroken en ontstaat een alcohol. Later wordt de carbonylgroep opnieuw gevormd en zullen koolstofdioxide en een chloride-ion uitgestoten worden.
center|480px|Reactiemechanisme voor de vorming van een zuurchloride uit fosgeen en een carbonzuur
Omdat tijdens de reactie een gas (koolstofdioxide) ontsnapt, is deze reactie aflopend.
Pesticiden 1-naftol reageert in de aanwezigheid van natriumhydroxide met fosgeen tot chloorformiaat. Dit wordt vervolgens door reactie met monomethylamine omgezet tot het pesticide carbaryl:
551px|center|Reactiemechanisme voor de vorming van carbaryl
Opname Fosgeen heeft een kookpunt van 8°C; bij kamertemperatuur is fosgeen dus een gas. De belangrijkste opnameroute voor fosgeengas is via de longen (door inhalatie). De opnamesnelheid is dan afhankelijk van de ademhalingssnelheid en minder van de hoeveelheid bloed die door de longen stroomt. Aangezien fosgeen vaak in vloeibare vorm wordt getransporteerd, kan het in deze vorm in contact komen met de huid of de ogen. Dit vloeibare fosgeen kan echter ook snel verdampen bij kamertemperatuur, waardoor ook bij vloeibaar fosgeen het risico op inhalatie aanwezig is.
Toxicokinetiek Absorptie Fosgeen is slecht oplosbaar in water, waardoor het bijna niet wordt opgenomen in de keel, luchtpijp of bronchiën. Het kan daarom gemakkelijk tot diep in de longen, in de pulmonaire alveolen (longblaasjes), terechtkomen.
Metabolisme Het metabolisme van fosgeen kan op verschillende manier plaatsvinden. De eenvoudigste reactie is de hydrolyse van fosgeen met water tot koolstofdioxide en waterstofchloride.CBRNE - Lung-Damaging Agents, Phosgene, Joy C Wethern / Kermit D Huebner Daarnaast kan fosgeen ook conjugeren met glutathion. Hierbij wordt diglutathionyldithiocarbonaat gevormd.Toxicity, Phosgene, Daniel Noltkamper / Stephen W BurgherThe formation of diglutathionyl dithiocarbonate as a metabolite of chloroform, bromotrichloromethane and carbon tetrachloride, Pohl LR et al, Lab. of Chem. Pharmacol., National Heart, Lung, and Blood Inst., National Inst. of Health, Bethesda, Md. 20205 Dit lijkt de reden te zijn voor het feit dat fosgeen de hoeveelheid glutathion in het lichaam sterk kan laten afnemen. Alleen wanneer er geen glutathion meer aanwezig is, blijkt fosgeen te reageren met macromoleculen in celmembranen.. Dit toxische effect komt voort uit hetzelfde type reactie als de reactie met glutathion.
500px|center|Metabolisme van fosgeen en precursors.
Een laatste reactie die plaats kan vinden is een reactie met het zwavelhoudende aminozuur cysteïne. Hierbij worden de elektrofiele eigenschappen van het koolstofatoom gebruikt om een ringsluiting uit te voeren. Zowel het zwavel- als het stikstofatoom in cysteïne binden aan fosgeen. Hierbij ontstaan twee moleculen waterstofchloride. Het product wordt 2-oxothiazolidine-4-carbonzuur genoemdSyntheses and Properties of 2-Oxothiazolidine-4-carboxylic Acid and Its Derivatives, Takeo Kaneko, Takeo Shimokobe, Yoshimoto Ota, Ekido Toyokawa, Toshishige Inui and Tetsuo Shiba, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol.37 , No.2(1964)pp.242-244 en kan bijvoorbeeld als antioxidant dienen.A Prodrug of Cysteine, L-2-Oxothiazolidine-4-carboxylic Acid, Regulates Vascular Permeability by Reducing Vascular Endothelial Growth Factor Expression in Asthma, Kyung Sun Lee et al.
Fosgeen kan zelf ook een metaboliet zijn van andere gechloreerde koolwaterstoffen. Zo kunnen zowel chloroform als tetrachloormethaan in het lichaam en in vitro worden omgezet in fosgeen. Hierbij wordt waarschijnlijk een koolstof-waterstofbinding in chloroform geoxideerd door cytochroom P450, waarna het product (trichloormethanol) spontaan ontleedt in waterstofchloride en fosgeen.Pohl LR et al; Biochem Biophys Res Commun 79 (3): 684-91 (1977)
Toxicodynamiek De toxische uitwerking van fosgeen vindt plaats in de longen. Eenmaal in de longen ondergaat het met water hydrolyse tot koolstofdioxide en waterstofchloride (zoutzuur). Dit laatste is een zeer corrosief gas dat zeer gemakkelijke oplosbaar is in water. Dit zal het membraan, dat zuurstofgas doorlaat van de longen tot het bloed, aantasten, waardoor zuurstof dus minder goed opgenomen wordt.John A Timbrell - Principles of Biochemical Toxicology 4th Ed (page 205) Een andere reactie die plaatsvindt in de longen is een acylering door fosgeen aan eiwitten op membranen in de longen. Dit kan leiden tot denaturatie van deze eiwitten en veranderingen in de permeabiliteit van de membranen, waardoor de bloed-luchtbarrière verstoord wordt. Dit kan leiden tot longoedeem. Deze reactie vindt vooral plaats in de bronchioli en longblaasjes, aangezien deze niet door een slijmlaag beschermd worden.