Mefloquin ist ein synthetisch hergestellter Arzneistoff zur Prophylaxe und Therapie der Malaria. Das Medikament ist eine gemeinsame Entwicklung des Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) der United States ArmyObituary: Thomas R. Sweeney, chemical researcher. In: Washington Post, 4. Juli 2010. und des Pharmakonzerns F. Hoffmann-La Roche AG. Es unterliegt der ärztlichen Verschreibungspflicht und darf in Deutschland sowie zahlreichen anderen Ländern aufgrund möglicher schwerer und lang anhaltender Nebenwirkungen nur nach dem Ausfüllen einer Checkliste für Kontraindikationen und dem Aushändigen eines Patientenpasses verschrieben werden.Rote-Hand-Brief zu Lariam ®. (PDF) Roche Deutschland; veröffentlicht auf der Internetseite des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), September 2013.
Mefloquin wirkt gegen die intraerythrozytären ungeschlechtlichen Formen der Malariaerreger Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale beim Menschen (Krankheitserreger der Malaria tropica, M. tertiana, M. quartana). Insbesondere wirkt Mefloquin dabei auch gegen Malariaparasiten, die eine Resistenz gegen andere Malariamittel wie Chloroquin, Proguanil, Pyrimethamin sowie Pyrimethamin-Sulfonamid-Kombinationen entwickelt haben., Arzneimittel-Kompendium der Schweiz, Stand November 2013.
Mefloquin unterbricht eine der wichtigsten Stoffwechselfunktionen der Malariaerreger, worauf die Erreger langsam absterben. Der genaue Wirkungsmechanismus ist jedoch unbekannt. Der Wirkstoff ist strukturverwandt mit Chinin und Chloroquin.Wirkungsweise von Mefloquin, Gesundheits-Ratgeber EllVita, Stand 2013.
In einigen Gebieten Südostasiens zeigen sich häufig Resistenzen bei Plasmodium falciparum, weshalb bei einer Infektion auf entsprechend andere Wirkstoffe ausgewichen werden muss. Bei einer Infektion mit dem Erreger Plasmodium vivax wird eine Weiterbehandlung mit einem anderen Medikament empfohlen, um Rezidiven vorzubeugen (siehe auch: Primaquin).
Es wird generell dazu geraten, Mefloquin nicht zur Behandlung einzusetzen, wenn es bereits als Chemoprophylaxe eingenommen wurde.
Von der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Globale Gesundheit e. V. (DTG) wird das Medikament momentan als Alternative zu Atovaquon-Proguanil oder Doxycyclin zur Prophylaxe der Malaria tropica nur bei begründeter medizinischer Indikation und unter Beachtung der besonderen Warnhinweise in Gebieten mit hohem Übertragungsrisiko ohne Mefloquin-resistente Erreger empfohlen.Malariaprophylaxe – Empfehlungen des Ständigen Ausschusses Reisemedizin (StAR) der DTG. (PDF; 3,6 MB) Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit e. V., August 2022.
Der Einsatz von Mefloquin zur Behandlung von Malaria (sowohl zur notfallmäßigen Selbstbehandlung als auch unter stationären Bedingungen) wird wegen möglicher schwerer Nebenwirkungen im Normalfall nicht mehr empfohlen. Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit e. V., Oktober 2015. AWMF-Leitlinien-Register 042/001.
In Deutschland verzichtete der damalige Hersteller Roche im Februar 2016 auf die Zulassung von Lariam, dem einzigen Mefloquin-Präparat auf dem deutschen Markt. Der Vertrieb wurde im April des gleichen Jahres eingestellt. Dem deutschen Großhandel und Apotheken war der Abverkauf von Restbeständen noch für weitere zwei Jahre erlaubt. Darüber hinaus waren Parallelimporte auf dem deutschen Markt erhältlich, (PDF) Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit e. V., Juni 2019. deren Einsatz von der DTG explizit empfohlen wurde. (PDF) Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit e. V., Juni 2019. Zitat: „Es besteht die Möglichkeit, in Deutschland zugelassene parallelimportierte Präparate zu beziehen. Somit gibt es weiterhin mefloquinhaltige Präparate, die entsprechend dem Indikationsgebiet „in-label“ eingesetzt werden können.“
Im Mai 2020 wurde bekanntgegeben, dass in Deutschland die Bezugszulassung für die Lariam Produkte der Firmen Emra-Med Arzneimittel GmbH (PZN: 07393184) und kohlpharma (PZN: 08898302) erloschen ist und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) einen Widerruf der Zulassung angeordnet hat. Die betroffenen Firmen riefen daraufhin alle Chargen mit sofortiger Wirkung zurück.Wichtige Arzneimittelinformationen – Rückrufe allgemein. DeutschesArztPortal, 29. Mai 2020.Wichtige Arzneimittelinformationen – Rückrufe allgemein. DeutschesArztPortal, 29. Mai 2020. Im Juni folgte der Rückruf aller Chargen der EurimPharm Arzneimittel GmbH (PZN: 08860647)Wichtige Arzneimittelinformationen – Rückrufe allgemein. DeutschesArztPortal, 4. Juni 2020. und im Juli dann der Rückruf von Orifarm (PZN: 06194100)Wichtige Arzneimittelinformationen – Rückrufe allgemein. DeutschesArztPortal, 23. Juli 2020. sowie der Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH (PZN: 08859087).Wichtige Arzneimittelinformationen – Rückrufe allgemein. DeutschesArztPortal, 29. Juli 2020. Über diesen Widerruf der Zulassung von Mefloquin-Parallelimporten durch das BfArM wurde im gleichen Monat dann auch an anderer Stelle berichtet.Alexandra Negt: Lariam – Zulassung widerrufen. Apotheke Adhoc. 23. Juli 2020.Alexandra Negt: Lariam „Pharma Gerke“ muss zurück. Apotheke Adhoc. 28. Juli 2020.
Chemie Stereoisomerie Mefloquin enthält zwei stereogene Zentren, deshalb gibt es vier Stereoisomere: (A) (S)-(2,8-Bis(trifluormethyl)chinolin-4-yl)((R)-piperidin-2-yl)methanol – [(+)-erythro-Mefloquin] (B) (R)-(2,8-Bis(trifluormethyl)chinolin-4-yl)((S)-piperidin-2-yl)methanol – [(−)-erythro-Mefloquin] (C) (R)-(2,8-Bis(trifluormethyl)chinolin-4-yl)((R)-piperidin-2-yl)methanol – [(−)-threo-Mefloquin] (D) (S)-(2,8-Bis(trifluormethyl)chinolin-4-yl)((S)-piperidin-2-yl)methanol – [(+)-threo-Mefloquin]
755px|Stereoisomere von Mefloquin
Als Arzneistoff wird das Racemat [1:1-Gemisch] aus den beiden erstgenannten Stereoisomeren eingesetzt, die zueinander enantiomer sind. Die beiden anderen Stereoisomere [(R,R)-Form und (S,S)-Form] sind Diastereomere des racemischen Arzneistoffes [(S,R)-Form und (R,S)-Form] und besitzen keine praktische Bedeutung.Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dieter Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.ROTE LISTE 2008. Verlag Rote Liste Service, Frankfurt am Main, ISBN 978-3-939192-20-6, S. 91.
Synthese Es sind mehrere Synthesen für Mefloquin in der Literatur beschrieben.Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2, S. 1230–1231; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen. Ein von Roche 1978 patentiertes Verfahren beschreibt eine fünfstufige Synthesesequenz. Im ersten Schritt wird durch die Umsetzung von 2-Trifluormethylanilin mit Ethyltrifluoracetoacetat die Chinolingrundstruktur aufgebaut. Nach Substitution der OH-Funktion durch Brom mittels Phosphoroxybromid, einer Lithiierung mittels n-Butyllithium und Umsetzung mit Pyridin-2-carbaldehyd wird die Pyridylvorstufe des Wirkstoffs erhalten. Die Zielverbindung wird dann durch die Hydrierung der Pyridinylfunktion in Gegenwart von Platin(II)-oxid hergestellt. Bei dieser Synthese wird ein Racemat der beiden enantiomeren erythro-Stereoisomeren erhalten. Alternative SynthesewegeR. E. Lutz, C. J. Ohnmacht, A. R. Patel: Antimalarials. 7. Bis(trifluoromethyl)-α-(2-piperidyl)-4-quinolinemethanols. In: J. Med. Chem. 14, 1971, S. 926–928, doi:10.1021/jm00292a008. führen ebenfalls zur Pyridinylvorstufe, womit die Hydrierung wiederum den letzten Syntheseschritt bildet.
777px|Synthese von Mefloquin
Für die selektive Herstellung der vier möglichen Stereoisomere sind die Synthesewege in der Literatur dargestellt.J. Ding, D. G. Hall: Concise Synthesis and Antimalarial Activity of All Four Mefloquine Stereoisomers Using a Highly Enantioselective Catalytic Borylative Alkene Isomerization. In: Angew. Chem. 125, 2013, S. 8227–8231, doi:10.1002/ange.201303931.N. Schützenmeister, M. Müller, U. M. Reinscheid, C. Griesinger, A. Leonov: Trapped in Misbelief for Almost 40 Years: Selective Synthesis of the Four Stereoisomers of Mefloquine. In: Chem. Eur. J. 19, 2013, S. 17584–17588, doi:10.1002/chem.201303403.
Chiralität und Struktur-Wirkungsbeziehung Mefloquin ist ein chirales Molekül mit zwei stereogenen Zentren und besitzt daher vier verschiedene Stereoisomere. Plasmakonzentrationen der (−)-Enantiomere sind wesentlich höher als die der (+)-Enantiomere und die Pharmakokinetik beider Enantiomere ist signifikant unterschiedlich.S. Baudry, Y. T. Pham, B. Baune, S. Vidrequin, C. Crevoisier, F. Gimenez, R. Farinotti: Stereoselective passage of mefloquine through the blood-brain barrier in the rat. In: J Pharm Pharmacol. 49(11), Nov 1997, S. 1086–1090. PMID 9401943.P. Schlagenhauf: Mefloquine for Malaria Chemoprophylaxis 1992–1998: A Review. In: J Travel Med. 6(2), Jun 1999, S. 122–133. PMID 10381965. doi:10.1111/j.1708-8305.1999.tb00843.xS. Barraud de Lagerie, E. Comets, C. Gautrand, C. Fernandez, D. Auchere, E. Singlas, F. Mentre, F. Gimenez: Cerebral uptake of mefloquine enantiomers with and without the P-gp inhibitor elacridar (GF1210918) in mice. In: Br J Pharmacol., 141(7), Apr 2004, S. 1214–1222. Epub 2004 Mar 15. PMID 15023856.
Es gibt Vermutungen, dass die (+)-Enantiomere hauptsächlich zur Behandlung der Malaria wirksam sind, während die (−)-Enantiomere sich besonders an die Adenosinrezeptoren des ZNS binden, was einige der psychotropen Nebenwirkungen erklären könnte.M. Schmidt, H. Sun, P. Rogne, G. K. Scriba, C. Griesinger, L. T. Kuhn, U. M. Reinscheid: Determining the absolute configuration of (+)-mefloquine HCl, the side-effect-reducing enantiomer of the antimalaria drug Lariam. In: J Am Chem Soc. 134(6), 15. Feb 2012, S. 3080–3083. PMID 22148194. doi:10.1021/ja209050k Eine randomisierte Doppel-Blind-Studie aus dem Jahr 2010 konnte hingegen keine bedeutenden Vorteile von (+)-Mefloquin gegenüber Mefloquin-Racemat in Bezug auf die Verträglichkeit feststellen.R. Tansley, J. Lotharius, A. Priestley, F. Bull, S. Duparc, J. Möhrle: A randomized, double-blind, placebo-controlled study to investigate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of single enantiomer (+)-mefloquine compared with racemic mefloquine in healthy persons. In: The American journal of tropical medicine and hygiene. Band 83, Nummer 6, Dezember 2010, S. 1195–1201, doi:10.4269/ajtmh.2010.10-0228. PMID 21118921, .
Pharmakologie Dosierung Für eine erwachsene Person wird zur Prophylaxe eine Dosierung von 250 mg pro Woche empfohlen (Beginn zwei bis drei Wochen vor der anzunehmenden Exposition, Beendigung vier Wochen danach).Malaria: Lebensrettende Prophylaxe und Therapie. In: Pharmazeutische Zeitung online. Die therapeutische Dosierung beträgt 750 mg Mefloquin-Base bei Therapiebeginn, sechs Stunden danach weitere 500 mg, zwölf Stunden danach weitere 250 mg.Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Malaria. (PDF) Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG) vom 23. August 2011 (PDF; 271 kB) Die Substanz wird nur sehr zögerlich ausgeschieden (siehe unter Nebenwirkungen).
Nebenwirkungen