Das Kallmann-Syndrom (KS) ist eine Erbkrankheit mit einer Kombination von Entwicklungsstörung der Keimdrüsen (Gonaden) und vermindertem bis fehlendem Geruchssinn (Anosmie).Roche Lexikon Medizin. 5. Auflage. Urban & Fischer, München / Jena 2003, ISBN 3-437-15156-8, S. 970.Linus Sebastian Geisler: Lexikon Medizin. Das Nachschlagewerk für Ärzte, Apotheker, Patienten. 4., neubearbeitete und erweiterte Auflage. Lexikon-Redaktion Elsevier GmbH München, Sonderausgabe, Naumann & Göbel Verlagsgesellschaft, Köln ohne Jahr , ISBN 3-625-10768-6, S. 877. Die Störung der Hoden- beziehungsweise der Eierstockfunktion ist bedingt durch einen Mangel an Gonadoliberin (Gonadotropin-Releasing-Hormon, GnRH) mit der Folge eines hypogonadotropen Hypogonadismus.Duden: Wörterbuch medizinischer Fachbegriffe. Dudenverlag, 10. Auflage, Berlin 2021, ISBN 978-3-411-04837-3, S. 425. Die Störung der Riechfunktion ist verursacht durch eine Hypoplasie oder Aplasie der Riechkolben.emedicine
Synonyme sind olfaktogenitales Syndrom, De-Morsier-Syndrom und Síndrome de Maestre-Kallman-Morsier.
Benannt ist das Syndrom nach dem Psychiater Franz Josef Kallmann.Franz Josef Kallmann, W. A. Schönfeld, S. E. Barrera: The genetic aspects of primary eunuchoidism. In: Am. J. Ment. Defic. Bd. 48, 1944, S. 203–236.
Die weitere Namensbezeichnung bezieht sich auf den schweizerischen Neurologen Georges de Morsier.Georges de Morsier: Etudes sur les dysraphies cranio-encephaliques. I. Agenesie des lobes olfactifs (telencephaloschizis lateral) et des commissures calleuse et anterieure (telencephaloschizis median): la dysplasie olfacto-genitale. In: Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie. Archives suisses de neurologie et de psychiatrie. Archivio svizzero di neurologia e psichiatria. Band 74, Nummer 1–2, 1954, S. 309–361, PMID 14385744.
Erstmals erwähnt wurde das Syndrom im Jahr 1856 in einer Veröffentlichung von Aureliano Maestre de San Juan (Aureliano Maestre de San Juan y Muñoz, 1828–1890). In spanischsprachigen Teilen der Welt ist das Syndrom immer noch nach diesem benannt.
Häufigkeit Die Prävalenz wird auf 1/8.000 bzw. 1 zu 10.000M. Fromantin, J. Gineste, A. Didier, J. Rouvier: Les impubérisms et les hypogonadisms à l’incorporation. Étude statistique. In: Problemes actuels d’endocrinologie et de nutrition. Band 16, Mai 1973, S. 179–199, PMID 4147392. im männlichen oder 1 zu 86.000G. Filippi: Klinefelter’s syndrome in Sardinia. Clinical report of 265 hypogonadic males detected at the time of military check-up. In: Clinical genetics. Band 30, Nummer 4, Oktober 1986, S. 276–284, PMID 3791676. und 1/40.000 im weiblichen Geschlecht geschätzt.
Das Kallmann-Syndrom ist bei Männern (1:10.000) häufiger als bei Frauen (1:50.000).
Die meisten Fälle sind sporadisch, jedoch wurden auch familiäre Formen beschrieben.
Ferner kann es im Rahmen von Syndromen vorkommen: Brachytelephalangie – Dysmorphien – Kallmann-Syndrom Kallmann-Syndrom – Kardiopathie
Ursachen und Einteilung Ursächlich für das Kallmann-Syndrom sind Mutationen, die Proteine betreffen, welche bei der Entwicklung des Bulbus olfactorius und bestimmter Kerngebiete des Hypothalamus eine entscheidende Rolle spielen.Elena I. Rugarli, Andrea Ballabio: Kallmann syndrome. From genetics to neurobiology. In: The Journal of the American Medical Association, 8. Dezember 1993; Band 270, Nummer 22, S. 2713–2716. doi:10.1001/jama.270.22.2713. Bleibt die pulsatile Sekretion von GnRH aus, kommt es nicht zur Ausschüttung von LH und FSH. Dadurch kommt es in der Pubertät nicht zur Produktion von Sexualhormonen in den Gonaden, ebenfalls bleibt die Reifung der Keimdrüsen (ohne Substitution mit Gonadotropinen) aus.
Je nach Vererbungsgang und zugrundeliegender Mutation kann unterschieden werden zwischen: Typ 1, x-chromosomal-rezessiv, Mutationen im KAL1-Gen an Genort p22.31, welches für das Protein Anosmin-1 (ein 95 kD Glykoprotein) kodiert, das eine Schlüsselrolle bei der Wanderung von GnRH-Neuronen und olfaktorischen Neuronen spielt. Typ 2, autosomal-dominant, häufigere Form, Mutationen im FGFR1-Gen im Chromosom 8 an p11.23, Funktionsverlust des Fibroblasten-Wachstumsfaktors, meist Haploinsuffizienz. Catherine Dodé, Jean-Pierre Hardelin: Kallmann syndrome: fibroblast growth factor signaling insufficiency? In: Journal of Molecular Medicine. Band 82, 2004, S. 725–734, PMID 15365636. Typ 3, autosomal-dominant, Mutationen im PROKR2-Gen im Chromosom 20 an p12.3 im Prokineticin Rezeptor. Typ 4, autosomal-dominant, Mutationen im PROK2-Gen im Chromosom 3 an p13 im Ligand für den Prokineticin Rezeptor. Typ 5, autosomal-dominant, Mutationen im CHD7-Gen im Chromosom 8 an q12.2. Typ 6, autosomal-dominant, Mutationen im FGF8-Gen im Chromosom 10 an q24.32. Möglicherweise verstärken FGF Signale die Wirkung von Anosmin-1 auf einer sehr frühen Stufe der Entwicklung des Bulbus olfactorius. Typ 7, autosomal-rezessiv, Mutationen im GNRHR-Gen im Chromosom 4 an q13.2. Typ 8, autosomal-rezessiv, Mutationen im KISS1R-Gen im Chromosom 19 an p13.3. Typ 12, autosomal-rezessiv, Mutationen im GNRH1-Gen im Chromosom 8 an p21.2. Typ 23, autosomal-rezessiv, Mutationen im LHB-Gen im Chromosom 19 an p13.33.
Ob eventuell weitere Gene an der Genese des Kallmann-Syndroms beteiligt sind, ist noch nicht geklärt.
Klinische Erscheinungen Klinische Kriterien sind (unbehandelt): Gonadotropinmangel aufgrund eines Mangels an hypothalamischem GnRH symptomlos bei Kindern vor der Pubertät beim männlichen Geschlecht ein kleiner Penis (MikrophallusDas MSD Manual. 6. Auflage. Urban & Fischer, München / Jena 2000, ISBN 3-437-21760-7, S. 2883.), kleine Hoden, eventuell ein Kryptorchismus (mit erhöhtem Risiko maligner Erkrankungen), spärliche sekundäre Geschlechtsmerkmale (Stimmbruch, Körperbehaarung, Bartwuchs), ausbleibende oder verzögerte Pubertät (sexueller InfantilitismusGünter Thiele, Heinz Walter (Hrsg.): Reallexikon der Medizin und ihrer Grenzgebiete. Urban & Schwarzenberg, Loseblattsammlung 1966–1977, 4. Ordner (Hyperm–Mel), ISBN 3-541-84004-8, S. K 19.) und eunuchoide Körperproportionen bei einer erst spät begonnenen SubstitutionstherapieMaxim Zetkin, Herbert Schaldach (Hrsg.): Lexikon der Medizin. 16. Auflage. Ullstein Medical, Wiesbaden 1999, ISBN 978-3-86126-126-1, S. 1006. beim weiblichen Geschlecht geringe Entwicklung östrogenbedingter sekundärer Geschlechtsmerkmale, primäre Amenorrhoe Unfruchtbarkeit FarbenblindheitPeter Reuter: Springer Klinisches Wörterbuch 2007/2008. 1. Auflage. Springer-Verlag, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-34601-2, S. 911. Hyposmie bis Anosmie (Fehlen olfaktorischer NeuroneGerd Harald Herold: Innere Medizin 2023. Eigenverlag, Köln 2023, ISBN 978-3-9821166-2-4, S. 801. beziehungsweise Agenesie oder Hypoplasie des Bulbus olfactoriusShlomo Melmed, J. Larry Jameson: Hypophyseninsuffizienz. In: Tinsley Randolph Harrison: Harrisons Innere Medizin. 20. Auflage. Georg Thieme Verlag, Berlin 2020, ISBN 978-3-13-243524-7, Band 4, S. 3306 f.), oft das einzige beobachtbare Symptom, kann zu subjektiv peinlichen und manchmal gefährlichen Situationen (Brände, Lebensmittelvergiftung) führen eventuell eine EpilepsieBenno Runnebaum, Thomas Rabe: Pathophysiologie des menstruellen Zyklus. In: Benno Runnebaum, Thomas Rabe: Gynäkologische Endokrinologie. Band 1, Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg / New York / London / Paris / Tokio / Hongkong / Barcelona / Budapest 1994, ISBN 3-540-57345-3, S. 218–262, Zitat S. 226 f. normale geistige Entwicklung und Intelligenz normale Lebenserwartung.
Bei Typ 1 und bei Typ 2 können weitere Anomalien vorliegen wie:J. Albuisson et al.: Kallmann syndrome: 14 novel mutations in KAL1 and FGFR1 (KAL2). In: Hum. Mutat. Band 25, 2005, S. 98–99, PMID 15605412. Hypodontie bis Fehlen der Zahnanlagen (bei Typ 2) Lippen-Kiefer-Gaumenspalte (bei Typ 2)Das MSD Manual. 6. Auflage. Urban & Fischer, München / Jena 2000, ISBN 3-437-21760-7, S. 86. kraniofaziale Asymmetrie (Abweichungen von der normalen Symmetrie des Gesichtsschädels) Corpus-callosum-Agenesie einseitige NierenagenesieDieter Meschede, Hermann M. Behre, Eberhard Nieschlag, Jürgen Horst: Kallmann-Syndrom: Pathophysiologie und Klinik. In: Deutsche Medizinische Wochenschrift, Jahrgang 1994, Band 119, Nummer 42, S. 1436–1442, DOI:10.1055/s-2008-1058857. (bei Typ 1, etwa in 30 %) Schallempfindungsstörung (selten) Zerebellare Ataxie, Synkinesien (gleichartige Bewegung der Hände) (selten) Contiguous gene syndrome (Mikrodeletion) (bei Typ 1)
Im Krankheitsverlauf können weitere (sekundäre) Symptome auftreten wie: Anämie (häufig) Osteoporose, insbesondere bei zu später Substitution, verstärkt durch größere Ermüdbarkeit und dadurch mangelhafte sportliche Betätigung Gynäkomastie (selten)
Diagnose Die klinische Diagnose erfolgt bei spät einsetzenden oder wenig offensichtlichen Symptomen oft verzögert, mitunter erst in der dritten Lebensdekade. Im Zentrum der Diagnose steht die olfaktorische und endokrinologische Symptomatik. Ein Kryptorchismus oder ein Leistenhoden kann ebenso wie eine verzögerte oder fehlende Pubertät (Pubertas tarda) erster Hinweis sein.
In der Blutuntersuchung finden sich verminderte oder niedrig-normale Serumspiegel von LH und FSH und vorpubertäre der Geschlechtshormone.
Mit medizinischer Bildgebung kann im Röntgenbild das verzögerte Skelettalter, in der Magnetresonanztomographie der fehlende Bulbus olfactorius nachgewiesen werden.
Nachweis der Mutation und der normalen Geschlechtschromosomen in der humangenetischen Untersuchung, ebenso wie Humangenetische Beratung auf Wunsch des Betroffenen.
Eine Riechprüfung (Olfaktometrie) ist erst ab einem Alter von etwa fünf Jahren durchführbar.
Differenzialdiagnostik Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind andere Ursachen eines Hypogonadismus, der Isolierte kongenitale Gonadotropin-Mangel (ohne Riechstörung) und das CHARGE-Syndrom.
Ferner: Amenorrhoe anderer Ursache Börjeson-Forssman-Lehmann-Syndrom Empty-Sella-Syndrom Erektile Dysfunktion Histiozytose X Hypophyseninsuffizienz bei Mutationen in Transkriptionsfaktoren (PROP-1, Pou1f1 (Pit-1), Hesx 1, Lhx 3, Lhx 4, Sox 2, Sox 3) Hypophysitis isolierter FSH-Mangel isolierter LH-Mangel Klinefelter-Syndrom Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung Laurence-Moon-Biedl-Bardet-Syndrom LEOPARD-Syndrom Lowe-Syndrom Martsolf-Syndrom Polyendokrines metabolisches Ovarsyndrom Prader-Willi-Syndrom Rothmund-Thomson-Syndrom Sertoli-cell-only-Syndrom Störungen des FSH Turner-Syndrom Unfruchtbarkeit
Therapie Die wichtigsten Punkte bei der Therapie des KS sind Hormonsubstitution und Prophylaxe der Osteoporose. Obwohl beim KS eigentlich die normale pulsatile Ausschüttung von GnRH und damit FSH und LH defekt ist, substituiert man aus wirtschaftlichen und medizinischen Gründen mit dem eigentlichen Erfolgshormon Testosteron beim Mann (in manchen Fällen auch humanes Choriongonadotropin) bzw. mit den analogen Sexualhormonen (Östrogene, Progesteron) bei der Frau. Von Injektionen über Gele, Pflaster (transdermale Systeme) gibt es viele Möglichkeiten der Applikation. Mit Hilfe dieser Substitutionstherapie (Ersatztherapie) wird eine normale Pubertät eingeleitet und die Betroffenen können ein einigermaßen normales Leben führen, unter Umständen auch Kinder zeugen beziehungsweise bekommen. Eine Longitudinalstudie berichtete von fünf Patienten mit einem KS, bei denen es nach mehreren Jahren der Hormonsubstitution zu einer spontanen Reversibilität des hypogonadotropen Hypogonadismus kam.
Familienplanung Bei einem Kinderwunsch wird der Patient mit Gonadotropinen substituiert. In vielen Fällen kommt es dadurch zu einer normalen Spermatogenese beziehungsweise zum Abschluss der Oogenese.
Es sind auch Fälle von Kindszeugungen ohne vorangehende Substitution bekannt.
Psychologische Besonderheiten beim Kallmann-Syndrom Zitat eines 50- bis 60-jährigen anonymen Patienten mit KS: