alternativtext=Ein Bild von einem Oberarm, auf dem eine etwa Münzgroße weiße Plastikscheibe klebt, der Glucosesensor. Daneben ist eine Hand, die ein schwarzes Auslesegerät, ähnlich einem Mobiltelefon, hält.|mini|Glucosesensor am Oberarm. In der Hand wird das Auslesegerät gehalten. alt=CGM-Display|mini|Typische Darstellung der CGM-Daten auf dem Display eines Lesegerätes oder Smartphones mit NFC-Funktion. Der aktuelle Wert der Gewebeglukose wird zusammen mit einem Trendpfeil angezeigt. Der Verlauf der Gewebeglukose als Kurve lässt sich in der Regel in einem Fenster zwischen 3 und 24 Stunden darstellen. alt=CGM-Sensor|mini|Neuerer Sensor mit 15 Tagen Bluetooth-Datenübertragung an Smartphones (NFC nur für die erste Kopplung nötig) nach Gebrauch. Kontinuierlich messende Glukosesensoren messen die Gewebeglukosekonzentration im Körper. Die kontinuierliche Glukosemessung (englisch Continuous Glucose Monitoring, CGM) wird in der Regel bei Menschen mit Diabetes mellitus eingesetzt, um die Therapie besser steuern zu können. Sie können die Glukose zusammen mit dem zeitlichen Gradienten (Trend, Tagesprofil) auf einem Display anzeigen und Werte speichern. Sie sind unter anderem Bestandteil von Insulinpumpensystemen, die den Blutzucker anhand der gemessenen Werte über einen Algorithmus regeln. Eine solche Künstliche Bauchspeicheldrüse ist in kommerziellen Systemen und Do-it-Yourself-Systemen realisiert und seit etwa 2018 im Umlauf.
Geschichte und Entwicklung Geschichtlich wurde bereits in den 1960er Jahren ein solcher EnzymsensorS.J. Updike, G.P. Hicks: The enzyme electrode, a miniature chemical tranducer using immobilized enzyme activity. In: Nature 214 (1967), S. 986–988.L.C. Clark Jr, C. Lyons: Electrode systems for continuous monitoring in cardiovascular surgery. In: Ann N Y Acad Sci, 1962, 102, S. 29–45, . konzipiert und mittels großer externer Apparate, u. a. Biostator oder Glucostator genannt, realisiert. In den 1970er Jahren wurde die prinzipielle Machbarkeit eines Regelkreises für die Blutzuckerregulation mittels kontinuierlicher Insulin-Infusion bewiesen. Dennoch dauerte es weitere zwanzig Jahre, bis der erste kommerzielle Sensor am Markt war.
Invasiv applizierte Glukosesensoren Invasive Sensoren müssen durch die intakte Haut eingeführt werden, die Anwendung ist somit nicht ganz schmerzfrei.
Nadelsensoren gerahmt|Amperometrischer Glukosesensor Das am längsten bestehende Prinzip ist der amperometrische Enzymsensor mit immobilisierter Glucose-Oxidase (Abbildung), es ist 2022 mit mehreren Typen am Markt vertreten. Glukose wird selektiv gemessen durch die enzymatische Umwandlung von Glukose durch das Enzym Glucose-Oxidase (GOD), welches in der Sensorspitze in einem Polymer (z. B. Polyacrylamid) immobilisiert wird oder mit Glutaraldehyd vernetzt wird. In einer elektrochemischen Reaktion wird entweder die Abnahme von Sauerstoff (O2) oder die Bildung von Wasserstoffperoxid H2O2 gemessen. Es wird also eine Oxidation (Elektronen produzierend) an der Arbeitselektrode oder eine Reduktion (Elektronen konsumierend) an der Gegenelektrode stattfinden. Der Vorteil der Wasserstoffperoxid-Elektrode ist die einfache Struktur in der Massenfertigung, der allerdings der Nachteil gegenübersteht, dass H2O2 eine toxische Wirkung auf die GOD wie auch auf die Elektrodenoberfläche hat. Dies führt zu stärkeren Driften und verkürzten Lebensdauern dieser Sensoren. Einen der ersten Nadelsensoren verbanden Shichiri und Kollegen 1983 in Japan mit einem tragbaren künstlichen Pankreas.M. Shichiri et al.: Long-Term Glycemic Control with a portable Artificial Endocrine Pancreas in Pancreatomized Dogs. In: Brunetti et al. (Hrsg.): Artificial Systems for Insulin delivery. 1983, S. 445–455.
Technische Spezifikationen in vitro: Der Messbereich für Glukose beträgt typischerweise 20–400 mg/dl, die Genauigkeit ist bei niedrigen Glukosewerten geringer als bei hohen Werten. Die Sensitivität bei Nadelsensoren beträgt typischerweise 2 nA/mM (Glukosekonzentration), immer besteht ein Hintergrundstrom. Die Ansprechzeit (Zeit bis zum Erreichen von 63 % des Gleichgewichtsstromes bei Stufenfunktion) beträgt in vitro 1 bis 3 Minuten. Das Signal-Rausch-Verhältnis liegt etwa zwischen 3 und 10. Wegen dieses Rauschens sind Filter notwendig, welche eine weitere Zeitkonstante in die Signalkette einfügen. Eine Drift beruht auf der oxidativen Wirkung von Wasserstoffperoxid, welches nicht nur die Glucose-Oxidase zerstört, sondern auch die Elektrodenoberfläche und die Membranen. Daher sind die Drift und die Lebensdauer eines Sensors in vitro stark von der initialen Enzymbeladung abhängig und weiterhin von der Methodik, wie empfindliche Oberflächen vor H2O2 geschützt werden.
Spezifikationen nach Implantation (in vivo): Da zwei Substrate, nämlich O2 und Glukose, vorliegen, sollte Glukose das limitierende Substrat sein. Im Körper liegen aber mit ca. 0,2 mM O2 und 5,5 mM Glucose umgekehrte Konzentrationsverhältnisse vor. Hochentwickelte Polymere als Diffusionsbarrieren kommen diesem Problem näher, wie auch Elektronen-Mediatoren wie Ferrocen. In vivo sind besonders Ansprechzeit, Lebensdauer und Drift von amperometrischen Nadelsensoren von In-vitro-Bedingungen verschieden. Diffusionsvorgänge zwischen Blut und Gewebe induzieren eine Verzögerungszeit für die Glukosekonzentration, die je nach Messmethode zwischen 3 und 10 Minuten angegeben wird. In der Regel führt die Implantation des Nadelsensors zu einer Gewebsreaktion (Traumatisierung). Zu der In-vitro Drift und zur Lebensdauer des Sensors kommt dadurch eine zusätzliche In-vivo-Komponente hinzu. Durch die Traumatisierung / Entzündungsreaktion / Wundheilungsreaktion entsteht eine Anreicherung von Proteinen mit anschließender Bildung von Bindegewebe mit wechselnder Durchlässigkeit für Glukose und Sauerstoff. Maßnahmen, dies zu beherrschen, sind biokompatible Oberflächen, eine Begrenzung der Anwendungsdauer (z. B. 14 Tage) und ein verzögerter Beginn des Messens nach Implantation (z. B. 1 Stunde).
Mikrodialyse Externe Sensoren befinden sich u. a. in Mikrodialyse-Systemen. Hier wird kontinuierlich Flüssigkeit durch eine im subkutanen Unterhautfettgewebe liegende Schleife aus semipermeablen Membranen mit Flussraten von 2,5–10,0 µL/min gepumpt. Diese Flüssigkeit reichert sich mit der dortigen Glukose konzentrationsabhängig an. Ein solches System befand sich in dem von E. F. Pfeiffer († 23. Januar 1997) in Ulm 1994 vorgestellten „Ulmer Zuckeruhr“. Es bestand aus einem tragbaren Mikrodialysesystem mit einem externen Glukosesensor und einer Telemetrieeinrichtung.E.F. Pfeiffer: The “Ulm Zucker Uhr System” and its consequences. Horm Metab Res, 1994, 26 (11), S. 510–514. Es sendete einmal pro Minute ein Signal an den Empfänger in Form einer Armbanduhr. Optische und akustische Alarme konnten bei hohen und tiefen Blutzuckerwerten ausgesendet werden. Es kam jedoch nie zu richtiger Marktreife, da das Gewicht und die Ausmaße, die einem alten Walkman entsprachen, nicht für den Alltagseinsatz geeignet waren. Auch das heute kommerziell verfügbare System Glucoday der Firma Menarini arbeitet nach diesem Prinzip.
Vor- und Nachteile bei Mikrodialysesystemen: Mikrodialysesysteme arbeiten bei Atmosphärendruck, haben also kein Sauerstoff-Defizit-Problem wie Nadelsensoren, bei denen der Sensor im Körper liegt. Daher sind ihr Messbereich größer und ihre Genauigkeit höher als bei Nadelsensoren. Nachteilig ist eine Totzeit, die durch den Transport des Dialysats zwangsläufig entsteht und im Minutenbereich liegt. Ein technischer Nachteil kann in Größe und Störanfälligkeit des Pumpsystems liegen, da sich bewegende Komponenten vorliegen.
Fluoreszenz mini|Prinzip der Glukosemessung mit Fluoreszenz. Das System besteht aus drei Komponenten: dem Boronsäure-basierten Glukose-Rezeptor, dem Quencher (auf Basis des – positiv geladenen – Viologens) und dem Fluorophor (Fluoreszenz-Farbstoff: Verwendet wird ein negativ geladenes Pyranin). In Abwesenheit von Glukose interagiert der Quencher wegen räumlicher Nähe intensiv mit dem Fluorophor, sodass wenig Licht emittiert wird. Bei Glukosebindung entsteht ein negativ geladenes Boronat (Salz der Boronsäure), das die elektrostatische Anziehung von Quencher und Farbstoff reduziert. Dadurch wird mehr Licht ausgesendet. Die Glukosemessung kann auch optisch mit Hilfe der Fluoreszenz erfolgen. Hierbei wird ein Molekül durch ein eingestrahltes Photon angeregt und sofort wird ein Photon niedrigerer Energie wieder abgestrahlt. Durch Separierung des eingestrahlten und des (ins Rötliche verschobenen) emittierten Lichtes mittels optischer Filter lassen sich sehr selektive Messungen durchführen. Es existieren allerdings keine bekannten Moleküle im Körper, welche in Verbindung mit Glukose fluoreszieren, sodass fremdes Material von außen in Verbindung mit der glukosehaltigen Körperflüssigkeit gebracht werden muss, ähnlich einem elektrochemischen Sensor (invasive Messung). Über einen Boronsäure- oder Concanavalin-A-basierten Glukoserezeptor und einen Quencher (Fluoreszenzlöscher) lassen sich glukoseabhängige Aussendungen von Licht erzeugen (Abbildung). Die Methodik ist auch im niedrigen (hypoglykämischen) Bereich ausreichend sensitiv. In einer Anwendung (Fa. Glumetrics, USA) wird von einer LED sichtbares Licht über ein Glasfaserbündel in einen intravenösen Katheter geführt und über den gleichen Weg wird das rotverschobene glukoseabhängige Licht an einen Sensor zurückgeführt. Ein solches System kann in der Intensivmedizin bei der intravenösen Überwachung eine Verwendung finden. Eine andere Anwendung (Fa. Senseonics, USA) benutzt eine 3 mm × 16 mm großes Kapsel, welche unter der Haut in Kontakt mit der Interzellularflüssigkeit gebracht wird. Diese Kapsel enthält den Fluorophore und sendet drahtlos Signale. Eine Studie an zwölf Diabetikern über 90 Tage zeigte eine MARD von 11,7 % sowie eine Verzögerungszeit von 7 min.X. Wang et al.: Long-Term Home Study on Nocturnal Hypoglycemic Alarms Using a New Fully Implantable Continuous Glucose Monitoring System in Type 1 Diabetes. In: Diabetes Technology Therapeutics, 17, 2015
Nicht-invasive Glucosesensoren Optische und dielektrische Sensoren Nicht invasive Sensoren lassen Haut und Schleimhäute bei der Messung intakt und nutzen elektromagnetische Wellen zur Messung. Als möglicherweise geeignet erwiesen sich bisher Licht im nahen und mittleren Infrarotbereich (Messung durch Absorption), aber auch in anderen Frequenzbereichen (Messung durch Polarimetrie oder Streuung). Mittels der Photoplethysmography (PPG) lässt sich im Gewebe kostengünstig der Sauerstoffgehalt im Blut und Volumenveränderungen der kleinen Blutgefäße messen. Volumen und Durchfluss sind vom Glucosegehalt abhängig, allerdings auch von mechanischen Größen beeinflusst. Mit der Impedanzspektroskopie bei 20–60 MHz wurde von der Schweizer Firma Biovotion AG (ehem. Solianis) ein völlig neues Messverfahren zum Glucosemonitoring eingeführt. Bisher hat kein Sensor dieser Art die Marktreife erreicht, auch nicht für Einzelmessungen. Probleme bieten die Genauigkeit, die Selektivität für Glucose und die Störanfälligkeit. Bei sogenannten minimal-invasiven Methoden wird die Haut beispielsweise durch winzige Löcher (Laser) nahezu schmerzfrei perforiert, um Gewebswasser zu gewinnen. Von den optischen Methoden zeigte die Ramanspektroskopie über einige Jahre hinweg Erfolgsaussichten, da die Glukose im mittleren Infrarotbereich zwischen 500 und 900 nm einen eindeutigen spektralen „Fingerabdruck“ hinterlässt, welcher sich konzentrationsabhängig zeigt.J. Lipson et al.: Requirements for Calibration in Noninvasive Glucose Monitoring by Raman Spectroscopy. J Diabetes Sci Technol 2009, 3(2), S. 233–241. Fortschritte wurden mit dieser Methodik durch eine Tiefenfokussierung des Sensing auf eine Gewebsschicht erzielt, die reich an Interstitieller Flüssigkeit und Kapillaren ist.