Hyperparathyreoidismus (HPT) ist eine Regulationsstörung der Epithelkörperchen (Nebenschilddrüsen). Der Hyperparathyreoidismus ist gekennzeichnet durch eine vermehrte Bildung von Nebenschilddrüsenhormon (Parathormon), welches den Calcium-Spiegel im Blut reguliert.
Liegt der vermehrten Bildung von Parathormon eine gutartige Geschwulst (Adenom) der Nebenschilddrüse zugrunde, spricht man von einer primären Überfunktion der Nebenschilddrüsen (primärer Hyperparathyreoidismus). Kennzeichen des primären Hyperparathyreoidismus sind ein erhöhter Parathormon-Spiegel und ein erhöhtes Serum-Calcium.
Ist die vermehrte Bildung von Parathormon die adäquate Reaktion der Nebenschilddrüsen auf ein vermindertes Serum-Calcium (Hypokalzämie, z. B. bei Vitamin-D-Mangel), spricht man von sekundärem Hyperparathyreoidismus. Charakteristisch für den sekundären Hyperparathyreoidismus ist ein erhöhter Parathormon-Spiegel bei niedrigem Serum-Calcium. Eine wichtige Ursache des sekundären Hyperparathyreoidismus ist die verminderte Aktivierung von Vitamin D aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung.
Ein über lange Zeit bestehender sekundärer Hyperparathyreoidismus kann aufgrund einer chronischen Überstimulierung der Nebenschilddrüsen zu einem inadäquaten Anstieg des Parathormons führen. Es sind auch hier Parathormon-Spiegel und Serum-Calcium erhöht, aber man spricht von tertiärem Hyperparathyreoidismus. Vom primären Hyperparathyreoidismus kann der tertiäre Hyperparathyreoidismus durch die Krankenvorgeschichte abgegrenzt werden.
Folgen des Hyperparathyreoidismus, welche das Krankheitsbild der Ostitis fibrosa generalisata bilden, sind Abbau von Knochensubstanz aufgrund einer vermehrten Calcium-Freisetzung aus dem Knochen, Nierensteine aufgrund einer vermehrten Calcium-Ausscheidung in den Urin, Verkalkungen der Blutgefäße durch Ablagerung von Calcium und Phosphat sowie eine Vielzahl weiterer, zum Teil unspezifischer Symptome. Da eine Bestimmung des Serum-Calciums häufig im Rahmen einer Routine-Blutuntersuchung erfolgt, wird die Diagnose meist in einem frühen Stadium gestellt, in dem noch keine oder nur unspezifische Symptome bestehen.
Die Therapie des primären Hyperparathyreoidismus erfolgt durch operative Entfernung des Nebenschilddrüsen-Adenoms. Ist eine Operation nicht möglich oder wird diese nicht gewünscht, kann bei geringgradig erhöhtem Serum-Calcium der Krankheitsverlauf durch regelmäßige Kontrollen von Parathormon und Calcium beobachtet werden. Bei stark erhöhtem Calcium kann die Bildung von Parathormon durch das Medikament Cinacalcet gehemmt werden.
Der sekundäre Hyperparathyreoidismus wird behandelt mit Vitamin D, Cinacalcet und Phosphatbindern, letztere senken bei chronischer Nierenkrankheit erhöhte Phosphatspiegel.
Der tertiäre Hyperparathyreoidismus wird durch operative Entfernung der Nebenschilddrüsen behandelt. Um eine ausreichende Bildung von Parathormon zu gewährleisten, wird entweder ein Teil eines Epithelkörperchens belassen (subtotale Parathyreoidektomie) oder ein Teil eines Epithelkörperchens wird an anderer Stelle in einen Muskel eingepflanzt (autologe Retransplantation).
Die Nebenschilddrüsen (Epithelkörperchen) Die Epithelkörperchen sind in etwa linsengroße Organe. Sie haben einen Durchmesser von 5 bis 8 mm und ein Gewicht von etwa 20 bis 50 mg. Sie liegen in der Regel jeweils hinten am oberen und unteren Pol der Schilddrüse. Selten können aber auch Nebenschilddrüsen im Bereich des Thorax gefunden werden. Der Grund findet sich in der embryologischen Entwicklung der Nebenschilddrüsen. Die meisten Menschen haben vier Epithelkörperchen. Sie bilden das Parathormon, ein Hormon, welches den Calciumspiegel im Körper reguliert.
Parathormon und Calcium-Haushalt Parathormon und Calcitriol sind die beiden hauptsächlichen Hormone, welche den Calcium-Phosphat-Haushalt regulieren. Parathormon hält den Serum-Spiegel von Calcium in einem engen Bereich, kurzfristig durch vermehrte Rückresorption von Calcium im Tubulussystem der Niere und Förderung der Freisetzung von Calcium durch Abbau von Knochensubstanz. Längerfristig fördert Parathormon die Umwandlung von Calcidiol in Calcitriol und stimuliert so die Calcium-Aufnahme im Darm.
Die Sekretion von Parathormon wird durch den calciumsensitiven Rezeptor reguliert, welcher an der Oberfläche der Nebenschilddrüsen-Zellen exprimiert wird. Eine Zunahme der Konzentration an ionisiertem Calcium führt über eine Aktivierung des calciumsensitiven Rezeptors zu einer Hemmung der Parathormon-Sekretion, ein Abfall des ionisierten Calciums führt zu einer gesteigerten Sekretion von Parathormon.
Primärer Hyperparathyreoidismus Pathogenese Bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus ist die Parathormon-Sekretion in Relation zur Calcium-Konzentration im Serum inadäquat hoch, ausgelöst durch ein Adenom, Adenokarzinom oder eine Hyperplasie einer oder mehrerer Nebenschilddrüsen (Epithelkörperchen). Ursache der vermehrten Parathormon-Sekretion ist eine verminderte Sensitivität (Empfindlichkeit) des calciumsensitiven Rezeptors aufgrund einer verminderten Anzahl von calciumsensitiven Rezeptoren pro Nebenschilddrüsen-Zelle und/oder eine vermehrte Masse an Nebenschilddrüsen-Gewebe durch eine vermehrte Anzahl an Nebenschilddrüsen-Zellen. Die Regulation der Parathormon-Sekretion ist dabei nicht vollständig aufgehoben, es ist aber eine höhere Calcium-Konzentration erforderlich, um die Parathormon-Sekretion zu hemmen – der Soll-Wert der Calcium-Konzentration ist in höhere Bereiche verschoben.
Epidemiologie Der primäre Hyperparathyroidismus ist die dritthäufigste endokrine Erkrankung. Die Häufigkeit des primären Hyperparathyreoidismus hat in den letzten Jahren abgenommen. In einem amerikanischen Register betrug die Inzidenz im Zeitraum von 1993 bis 2001 21,6 Fälle pro 100,000 Personen-Jahre, im Zeitraum von 1983 bis 1992 29,1 Fälle und von 1974 bis 1982 82,5 Fälle. Die Gründe für diese Abnahme der Häufigkeit sind nicht bekannt, mögliche Ursachen sind eine verminderte Exposition gegenüber ionisierender Strahlung und eine verbesserte Versorgung mit Vitamin D. In 80 % der Fälle ist eine Drüse betroffen, in 10–15 % sind alle vier Drüsen betroffen und in weniger als 1 % liegt ein parathyreoidales Karzinom vor. Der primäre Hyperparathyreoidismus kann in jedem Lebensalter auftreten, die meisten Erkrankungen manifestieren sich aber erst nach dem 45. Lebensjahr. Frauen sind drei- bis viermal häufiger betroffen. Möglicherweise kann der nach der Menopause eintretende Knochenabbau einen latenten Hyperparathyreoidismus demaskieren. Asymptomatische Erkrankungen werden in Ländern mit hoher medizinischer Versorgung häufiger erkannt. Ein asmptomatischer primärer Hyperparathyroidismus geht in 20 – 30 % der Fälle in einen symptomatischen über.
Ätiologie Nur in seltenen Fällen kann eine Ursache des primären Hyperparathyreoidismus, ionisierende Strahlung oder genetische Veränderungen, gefunden werden.
Ionisierende Strahlung Eine erhöhte Inzidenz von primärem Hyperparathyreoidismus fand sich nach Bestrahlung der Halsregion, das Risiko, einen primären Hyperparathyreoidismus zu entwickeln steigt mit der Strahlendosis. Auch bei Überlebenden des Atombombenabwurfs auf Hiroshima fand sich eine erhöhte Inzidenz an primärem Hyperparathyreoidismus. Bei Patienten mit durch Strahlung ausgelöstem Hyperparathyreoidismus, ist die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs erhöht, ansonsten unterscheidet sich der Verlauf aber nicht von Patienten mit idiopathischem Hyperparathyreoidismus (d. h. Hyperparathyreoidismus ohne nachweisbare Ursache). Die Daten zum Auftreten eines primären Hyperparathyreoidismus nach Radiojodtherapie sind widersprüchlich, eine Studie fand ein gehäuftes Auftreten, in einer weiteren Studie konnte ein Zusammenhang zwischen Radiojodtherapie und Hyperparathyreoidismus dagegen nicht bestätigt werden.
Eine aktuelle Studie hat beobachtet, dass Liquidatoren, die im Jahre 1986 mit der Dekontamination des Kernreaktors in Tschernobyl beschäftigt waren, ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines primären Hyperparathyreoidismus aufwiesen.
Genetische Veränderungen Bei primärem Hyperparathyreoidismus findet sich in der Regel eine monoklonale Vermehrung atypischer Nebenschilddrüsenzellen, d. h. die veränderten Zellen gehen auf eine einzige veränderte Mutterzelle zurück. Im veränderten Nebenschilddrüsengewebe wurden Mutationen in einer ganzen Reihe von Genen nachgewiesen: In Genen, welche das Zellwachstum kontrollieren, in Protoonkogenen sowie in Tumorsuppressorgenen.
Im Einzelnen wurden bisher Veränderungen in folgenden Genen beschrieben: CYCLIN D1 hat multiple Funktionen beim Zellwachstum, bei der Zelldifferenzierung und im Zellstoffwechsel. Eine erhöhte Aktivität von Cyclin D1 spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Tumoren einschließlich von Adenomen der Nebenschilddrüse. Multiple endokrine Neoplasie Typ I (MEN-1): Inaktivierende Mutationen in MEN1, einem Tumorsuppressorgen führen zu autosomal-dominant vererbten Neoplasien von Nebenschilddrüsen, der Hypophyse und der Inselzellen im Pankreas sowie zu vermehrtem Auftreten von Magengeschwüren. HRPT2 codiert für das Protein Parafibromin, das im Komplex mit weiteren Proteinen (PAF1 und CTR9) an RNA-Polymerase II und an Histon-Methyltransferase bindet. Mutationen in HRPT2 führen zu Adenomen der Nebenschilddrüsen in Verbindung mit Kiefer-Tumoren, sowie zu Nebenschilddrüsenkarzinom. RET codiert für eine Rezeptor-Tyrosinkinase. Mutationen führen unter anderem zur multiplen endokrinen Neoplasie Typ IIA. Die betroffenen Patienten entwickeln C-Zell-Karzinome der Schilddrüse, Phäochromozytome und in 15 bis 20 % der Patienten einen primären Hyperparathyreoidismus.
Klinik Der erhöhte Parathormonspiegel führt zu einem gesteigerten Knochenabbau und damit zu einer erhöhten Calcium-Konzentration im Blut. Der Knochen wird demineralisiert. Knochenschmerzen können auftreten. In der Niere sorgt das Parathormon für eine verminderte Calciumausscheidung mit dem Urin, so dass die Calciummenge im Blut zusätzlich ansteigt. Durch die Rückresorption von Calcium aus dem Urin kann das Löslichkeitsprodukt überschritten werden. In der Folge entstehen Nierensteine. Außerdem können Gallensteine und Entzündungen der Bauchspeicheldrüse auftreten. Die Beschwerden des Hyperparathyreoidismus werden mit den drei Worten „Stein-, Bein- und Magenpein“ umschrieben.
Sekundärer Hyperparathyreoidismus Ursache hier ist eine verstärkte Hormonproduktion als Reaktion auf einen erhöhten Calciumverlust (Calciummangel, Hypokalzämie) des Körpers. Durch die kompensatorisch vermehrte Hormonproduktion kann die Calcium-Konzentration im Blut im unteren Normalbereich liegen.
Zugrunde liegende Erkrankungen des sekundären Hyperparathyreoidismus: Chronische Niereninsuffizienz (typisch: Calciumspiegel niedrig, Phosphatspiegel zu hoch) Malassimilationssyndrom: Störung der Calcium-Aufnahme im Darm. Leberzirrhose: Gestörte Umwandlung von Vitamin D3 (Cholecalciferol) in 25-Hydroxycholecalciferol in der Leber. Durch das fehlende aktive Vitamin D3 wird im Darm weniger Calcium aufgenommen und in der Niere weniger Calcium reabsorbiert. Cholestase: Durch den Mangel an Gallensäuren ist die Resorption von Vitamin D3 aus der Nahrung gestört. Fehlende Sonnenlichtexposition: In der Haut kann Vitamin D3 nicht mehr aus Cholesterin (bzw. 7-Dehydro-Cholesterin) gebildet werden. Rachitis
Tertiärer Hyperparathyreoidismus Wenn über einen längeren Zeitraum ein sekundärer Hyperparathyreoidismus besteht, wird außer der Funktion der Nebenschilddrüsen auch deren Wachstum stimuliert, so dass es schließlich zu einer autonomen Überproduktion in den Epithelkörperchen kommen kann. Wie beim primären Hyperparathyreoidismus ist der Regelkreis an der Stelle der Nebenschilddrüsen aufgetrennt.
Quartärer und quintärer Hyperparathyreoidismus