T-Lymphozyt

mini|Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines Lymphozyten

T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen bilden eine Gruppe von weißen Blutzellen, die der Immunabwehr dient. T-Lymphozyten stellen gemeinsam mit den B-Lymphozyten die erworbene (adaptive) Immunantwort dar. Das T im Namen steht für den Thymus, in dem die Zellen ausreifen.

Wie alle Blutzellen werden T-Zellen im Knochenmark erzeugt. Von dort wandern sie in den Thymus, wo MHC-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche ausgebildet werden. Durch zunächst eine positive Selektion, mit einer anschließenden negativen Selektion werden all diejenigen ausgemustert, die körpereigene MHC-Rezeptoren nicht erkennen können, oder auf körpereigene Proteine reagieren. Die restlichen, übrig gebliebenen T-Zellen können dann nur körperfremde Antigene erkennen und bekämpfen den Körper dadurch nicht selbst (Toleranz). Die Proteine in den selektierten Zellmembranen, auch T-Zell-Rezeptoren (TCR) genannt, können dann – ähnlich wie die von B-Lymphozyten produzierten Antikörper – körperfremde Stoffe erkennen. Im Gegensatz zu Antikörpern erkennen T-Zellen körperfremde Stoffe jedoch nur dann, wenn deren Antigene auf der Oberfläche anderer Zellen an deren MHC gebunden sind. Freie Antigene werden von T-Lymphozyten nur erkannt, wenn sie von sogenannten antigenpräsentierenden Zellen aktiv vorgezeigt werden (sog. MHC-Restriktion).

Funktion T-Zellen wandern durch den Organismus und überwachen ständig die Membranzusammensetzung der Körperzellen auf krankhafte Veränderungen. Fremdartige oder veränderte Substanzen auf der Zelloberfläche können beispielsweise durch eine Virusinfektion oder durch eine Mutation der Erbsubstanz hervorgerufen werden. Wenn eines der präsentierten MHC-I-Moleküle- oder MHC-II-Moleküle auf der Oberfläche der kranken Zelle exakt zu dem individuellen Rezeptor einer vorbeikommenden T-Zelle passt (Schlüssel-Schloss-Prinzip), und gleichzeitig eine Costimulanz (etwa das Oberflächenprotein B7-1) präsentiert wird, geht die T-Zelle durch Aktivierung bestimmter Gene des Zellkerns in den aktivierten Zustand über. Antigenrezeptor und Corezeptor bilden zusammen das Aktivierungssignal. Die Zelle wächst und differenziert sich zu Effektor- und Gedächtniszellen. Je nach Zellart besitzen die Effektorzellen unterschiedliche Funktionen.

T-Killerzellen (durch den CD8-Rezeptor gekennzeichnet) zerstören die kranke Zelle direkt; T-Helferzellen (mit CD4-Rezeptor) schlagen mit löslichen Botenstoffen (Zytokinen) Alarm und locken zusätzliche Immunzellen an. Regulatorische T-Zellen verhindern überschießende Angriffe auf intakte Körperzellen, helfen also bei der Selbsttoleranz. T-Zellen sind somit für die zellvermittelte Zytotoxizität, für die Steuerung der humoralen Immunantwort, und nicht zuletzt auch für viele allergische Reaktionen verantwortlich. Dabei hängt die Stärke der verschiedenen Reaktionen vom stimulierenden Antigen, von der Art der präsentierenden Zelle und von weiteren, zum Teil noch unbekannten Faktoren ab.

mini|Aktivierungsablauf der reifen T-Lymphozyten

Im Thymus, einem lymphatischen Organ, werden die neuen T-Zellen für ihre unterschiedlichen Funktionen vorbereitet. Eine Einteilung kann anhand der Oberflächenantigene CD4 und CD8 erfolgen: CD4+-T-Lymphozyten werden als Helferzellen angesehen; ihr Rezeptor erkennt MHC-Klasse-II-Moleküle. CD8+-T-Lymphozyten gelten als zytotoxische T-Zellen; ihr Rezeptor erkennt Antigene, die von fast allen Körperzellen über MHC-Klasse-I-Moleküle präsentiert werden. Tatsächlich wird damit aber nur die häufigste Kombination von T-Zell-Phänotyp und -Funktion wiedergegeben; es gibt auch CD4+-zytotoxische T-Zellen und CD8+-T-Helferzellen. CD4+-T-Zellen sind vor allem im peripheren Blut und in stark durchbluteten lymphatischen Geweben wie den parafollikulären Regionen von Lymphknoten, Milz und Tonsillen zu finden. CD8+-T-Zellen kann man dagegen eher im Knochenmark und in den lymphatischen Geweben der Magen-Darm-Schleimhaut, der Atmungsorgane und der Harnwege nachweisen.

Naive (nicht aktivierte) T-Zellen bewegen sich ständig zwischen dem Blut und diesen lymphatischen Geweben. Sie besitzen zu diesem Zweck eine geringe amöboide Beweglichkeit und sind mit Zelladhäsionsmolekülen und Rezeptoren für Chemokine ausgestattet. Den Blutstrom verlassen sie mittels Diapedese durch die Wände der postkapillären Venolen. Von dort aus wandern sie durch das Gewebe und kehren mit der Lymphe über den Ductus thoracicus, der in den linken Venenwinkel mündet, wieder ins Blut zurück. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass die Lymphozyten durch die Wände einer hochendothelialen Venole (HEV) in ein sekundär lymphatisches Organ einwandern.

Spezielle Funktionen der T-Lymphozyten Immunzellen spielen eine wichtige Rolle bei der Steuerung des Knochenstoffwechsels. Sie können Substanzen freisetzen, die den Abbau der Knochenmatrix durch Osteoklasten fördern. Unter Östrogenmangel wurden im Mausmodell T-Lymphozyten zur Produktion von TNF-α und RANKL angeregt; dies könnte zur Entwicklung des Knochenmineralverlustes der Versuchstiere beigetragen haben. Thymuslose Mäuse, denen die Ovarien entfernt worden waren, erlitten trotz Hormonmangel keinen Knochenverlust. Bei thymuslosen Nacktmäusen und -ratten ist die Umsatzrate des Knochens allgemein geringer. Osteoprotegerin von aktivierten T-Lymphozyten stimuliert den osteoklastischen Abbau der Knochensubstanz und könnte an der Entstehung von Knochen- und Gelenk-Erkrankungen beteiligt sein.

Aufbau und Unterscheidung von verwandten Zelltypen T- und B-Lymphozyten sind kugelige Zellen von ähnlicher Größe wie rote Blutkörperchen; ihr Durchmesser beträgt beim Menschen etwa 7,5 µm. Sie können voneinander mikroskopisch oder elektronenmikroskopisch nicht unterschieden werden. Nur mittels der Immunhistochemie können Markerproteine wie das für T-Lymphozyten charakteristische CD3 und das für B-Lymphozyten spezifische CD19 dargestellt werden. Das Chromatin im runden oder leicht eingedellten, nichtgelappten Zellkern ist dicht, schollig und kräftig anfärbbar. Der Plasmasaum um den Kern ist schmal und lichtmikroskopisch kaum zu sehen. Die zahlreichen Lysosomen können als azurophile Granula sichtbar werden. Die Zellsubstanz enthält reichlich freie Ribosomen. Der Golgi-Apparat ist kleiner als bei den Retikulumzellen.

Der T-Zell-Antigenrezeptor (TCR)

mini|Von der antigenpräsentierenden Zelle wird das Antigen in Verbindung mit MHC-II dem T-Zell-Antigenrezeptor vorgezeigt

Jeder TCR auf peripheren T-Zellen ist an ein CD3-Rezeptormolekül gebunden. Der CD3-Rezeptor leitet das Aktivierungssignal in das Zellinnere. Er bindet sowohl an TCRαβ als auch TCRγδ. Das Ausmaß der Reaktion der Rezeptor- mit den Antigen-MHC-Komplexen hängt von der Konzentration beider Partner ab, d. h. ihrer Dichte auf den beteiligten Zellmembranen, und von der spezifischen Affinität des TCR. Mit der Kristallographie wurde die dreidimensionale Struktur des TCR aufgeklärt. Die antigenbindende, hypervariable V-Region ähnelt der entsprechenden V-Domäne von Antikörpern. Diese Molekülabschnitte in Form von exponierten Schleifen bestimmen die Antigenspezifität des Rezeptors und werden auch complementarity determining regions CDR genannt.

Der TCR gehört wie der Antigenrezeptor der B-Lymphozyten zur Immunglobulin-Gen-Superfamilie. Zwei von vier möglichen Proteinketten (bezeichnet mit α, β, γ, δ) sind über Disulfidbrücken verbunden. Meist ist der TCR ein αβ-Heterodimer, seltener γδ-Heterodimer. Es können also zwei Subpopulationen von T-Zellen unterschieden werden. Die α-Ketten wiegen 43–49, die β-Ketten 38–44 Kilodalton, die γ-Kette 55–60 und die δ-Kette ca. 40 Kilodalton. Der Komplex aus Rezeptor und MHC ist mit 15 nm klein im Vergleich zu anderen Membranproteinen. Die Gene für die α- und δ-Kette liegen verschachtelt am gleichen Genort auf dem Chromosom 14q11-12, das γ-Ketten-Gen liegt auf Chromosom 7p15 und das β-Ketten-Gen auf Chromosom 7q32-35. Die Anordnung der Gene macht es nicht möglich, dass eine Zelle gleichzeitig Rezeptoren als γδ- und αβ-Heterodimere ausbildet.

Im Blutkreislauf und in den lymphatischen Organen gehören 95–98 % der T-Zellen der αβ-Subpopulation an. CD4+- und CD8+-T-Zellen gehören zu ihr. γδ-T-Zellen sind überwiegend (bis zu 50 %) in epithelialen Geweben wie der Haut, der Darmschleimhaut oder den Geschlechtsorganen zu finden, also an den Körperoberflächen.

Unterformen Während in den 80er Jahren T-Zellen in die beiden Formen T-Helfer- (CD4+) und T-Suppressor-Zellen (CD8+) unterteilt wurden, kennt man inzwischen die hohe „Plastizität“ der T-Zellen, die sich in andere Subtypen wandeln oder Charakteristika mehrerer Subtypen ausbilden können, je nach vorhandenen löslichen Mediatoren, und die für den Subtyp spezifische Zytokine und Interleukine produzieren können. Subtypen sind z. B. T1, T2, T9 oder T17.

T-Helferzellen

T-Zellen mit Helferfunktion sezernieren unterschiedliche Zytokine und können danach eingeteilt werden, ob diese Botenstoffe an der zellvermittelten Immunantwort beteiligt sind, oder ob die humorale Immunantwort der B-Lymphozyten stimuliert wird. So induziert die Anwesenheit von IL-12 und Interferon-γ (IFN-γ) die Differenzierung zur TH1-Zelle, während IL-4 und IL-6 eine Differenzierung zur TH2-Zelle fördern. Beispielsweise gehören unter den CD4+-Lymphozyten solche zur ersten Gruppe (Typ 1), die Interferon-γ (IFN-γ), IL-2, und TNF-α sezernieren. CD4+-Lymphozyten, die die Zytokine IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13 erzeugen, werden dem Typ 2 zugerechnet. Die gleiche Unterscheidung kann auch für sezernierende CD8+-T-Zellen und für solche mit einem γδ-T-Zell-Antigenrezeptor getroffen werden. Außerdem gibt es T-Helferzellen mit einem gemischten Zytokinmuster, die als Typ0-T-Zellen bezeichnet werden.

Die Unterschiede zwischen Typ1-T-Zellen und Typ2-T-Zellen wurden erstmals 1986 von Tim Mosmann beschrieben.

Zytotoxische T-Zellen

Die Zytotoxischen T-Zellen (CTL) sind in der Regel durch CD8+-αβ-Heterodimere auf der Oberfläche gekennzeichnet. Sie erkennen auf MHC-I-Molekülen präsentierte Antigene, vor allem viral infizierte Zellen und Tumorzellen. CTL lösen in den defekten Zellen über deren physiologische Signalwege (Fas/FasL; Perforin/Granzyme) – den programmierten Zelltod aus.

Regulatorische T-Zellen (TReg)

Die Intensität der Immunantwort muss ständig kontrolliert werden, um einerseits die Krebszellen und Krankheitserreger zu vernichten, dabei aber Autoimmunität gegen normale Gewebe zu unterdrücken. Außerdem muss die Nachproduktion und Reifung der Leukozyten konstant gehalten werden. Ein Teil der Kontrollmechanismen wird von regulatorischen T-Zellen (veraltet Suppressor-T-Zellen) ausgeübt: über Zytokine wie IL-10 und TGF-β, durch das Abfangen von Antigenen, Wachstums- und Differenzierungsfaktoren, durch CTLA4-vermittelte Begrenzung der klonalen Expansion von B-Zellen, und durch das Abtöten von überschüssigen T-Zellen über Fas/FasL-vermittelte Signale. Die regulatorischen T-Zellen werden anhand ihrer Zytokinprofile weiter unterteilt, etwa in (CD4+-CD25+-T-reg-Zellen, TR1-Zellen, TH3-Lymphozyten und NKT-Zellen, CD8+-regulatorische Zellen).

T-Gedächtniszellen

T-Gedächtniszellen bilden eine Art „immunologisches Gedächtnis“, indem sie nach ihrer Aktivierung im Blut verbleiben. Bei einer erneuten Infektion desselben Erregers wird die ursprüngliche Aktivierung wiederhergestellt. Die Anwesenheit von Gedächtniszellen steigert die Vermehrung von antigenspezifischen T-Zellen um das 10- bis 100fache. Die Gedächtnisrolle kann sowohl durch CD4+ als auch durch CD8+-T-Gedächtniszellen ausgeübt werden.

NK-T-Zellen