Als Locus-Kontrollregionen (, LCRs) werden DNA-Sequenzabschnitte im Genom von Eukaryoten bezeichnet, welche die Transkriptionsrate benachbarter Gene gewebsspezifisch steigern oder verringern.
Eigenschaften Das Konzept der Locus-Kontrollregionen basiert auf der Beobachtung, dass die gewebsspezifische Regulation der Genexpression sowohl während der Embryonalentwicklung als auch in ausgewachsenen Organismen nicht nur auf regulatorischen Elementen in der unmittelbaren Nachbarschaft beruht (wie Promotor, Enhancer, Silencer), sondern auch auf Wechselwirkungen mit weiter entfernt liegenden regulatorischen Elementen auf dem gleichen Chromosom. Somit gehören LCR zu den Cis-Elementen. LCRs können viele tausend Basenpaare vom Transkriptionsstart entfernt liegen.Q. Li, K. R. Peterson, X. Fang, G. Stamatoyannopoulos: Locus control regions. In: Blood. Band 100, Nummer 9, November 2002, S. 3077–3086, , PMID 12384402, . Sie sind experimentell empfindlich gegenüber einem DNase-I-Verdau, daher nimmt man an, dass sie eine entwundene Chromatinstruktur haben.A. Gurumurthy, Y. Shen, E. M. Gunn, J. Bungert: Phase Separation and Transcription Regulation: Are Super-Enhancers and Locus Control Regions Primary Sites of Transcription Complex Assembly? In: BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. Band 41, Nummer 1, Januar 2019, S. e1800164, , PMID 30500078, . Bei LCRs spielt die Superspiralisierung bzw. die Entwindung der DNA eine Rolle. LCRs können eine essentielle Voraussetzung zur Transkription bestimmter Gene in bestimmten Bereichen darstellen. LCR wirken positionsunabhängig auf mehrere Gene und wirken stärker, wenn sie wiederholt werden.
Vertreter Beim Menschen sind 20 Genfamilien bekannt, deren Expression über LCRs kontrolliert wird. Ein bekanntes Beispiel ist der LCR des β-Globin-Locus.D. Noordermeer, W. de Laat: Joining the loops: beta-globin gene regulation. In: IUBMB life. Band 60, Nummer 12, Dezember 2008, S. 824–833, , PMID 18767169. Dabei wirkt die LCR als sehr starker Enhancer, der sich trotz mehrerer tausend Basenpaare Entfernung in räumlicher Nähe zum Gen befindet, wodurch eine starke Genexpression entsteht.R. Davis, A. Gurumurthy, M. A. Hossain, E. M. Gunn, J. Bungert: Engineering Globin Gene Expression. In: Molecular therapy. Methods & clinical development. Band 12, März 2019, S. 102–110, , PMID 30603654, . Der β-Globin-Locus hat fünf separate DNase-I-sensitive Bereiche (HS1-5, von engl. hypersensitive site), von denen der zweite der stärkste Enhancer ist und der dritte die Entwindung der DNA am stärksten begünstigt. Die LCR des humanem Hämoglobin-A-Genclusters ist etwa 16,5 kb und die des Hämoglobin-B-Genclusters ist 38,7 kb lang.R. C. Hardison: Mechanisms of Globin Gene Regulation in Mammals. In: Annual review of genetics. Band 59, Nummer 1, November 2025, S. 341–367, , PMID 40829781, . Das Histon H3K27 ist dort stark acetlyiert und die LCR bindet den Mediator MED1 und BRD4. Dadurch wird die RNA-Polymerase II rekrutiert. Eine Deletion der LCR beim β-Globin-Locus führt bei Menschen und Mäusen zu verminderter Genexpression und kann in einer Thalassämie resultieren. Ein weiteres gut untersuchtes Beispiel tritt bei TH2-Zellen auf.Philippe Bégin, Kari C. Nadeau: Epigenetic regulation of asthma and allergic disease. In: Allergy Asthma and Clinical Immunology. 2014, Band 10, Nummer 1, S. 27 . PMID 24932182, .
Modellvorstellungen Es gibt zwei Modelle, wie LCRs ihre Wirkung auf die Transkription, viele Basenpaare von ihrem Standort entfernt, entfalten können.A. Dean: In the loop: long range chromatin interactions and gene regulation. In: Briefings in functional genomics. 10, Nr. 1, Januar 2011, , S. 3–10, doi:10.1093/bfgp/elq033, PMID 21258045, . Das Looping model Die LCR-Sequenz der DNA bildet eine Schlaufe, welche sich dem Gen, das transkribiert werden soll, annähert. Dabei nähert sich diese Schlaufe so nah an die Bindungsstellen der Transkriptionsmaschinerie (ein Proteinkomplex) an, sodass die LCR Einfluss auf die Transkription dieses Gens nehmen kann.A. Kim, A. Dean: Chromatin loop formation in the ?-globin locus and its role in globin gene transcription. In: Molecules and cells. 34, Nr. 1, Juli 2012, , S. 1–5, doi:10.1007/s10059-012-0048-8, PMID 22610406, . Das Spreading model Ein durch ein regulatorisches Element entstehendes Signal breitet sich entlang des Chromatins aus, bis es auf einen proximalen Promotor trifft.
Geschichte Die LCRs wurden in den 1990er-Jahren identifiziert. Bei Studien an transgenen Mäusen wurde festgestellt, dass die LCR für die normale Regulation der Genexpression von Beta-Globinen verantwortlich ist.
Einzelnachweise
Kategorie:Genexpression