mini|Strukturmodell eines Heterodimers von Echistatin Disintegrine sind Polypeptide, die erstmals aus dem Gift verschiedener Vipern (Viperidae) isoliert wurden. Die Sequenz findet sich aber auch als Disintegrin-Domäne in einer Reihe humaner Enzyme, den ADAM-Metalloproteasen. Bisher sind über 25 verschiedene Disintegrine aus Schlangengift isoliert worden.
Aufbau Disintegrine sind wasserlösliche cysteinreiche nicht-enzymatische Peptide, die in Schlangengift aus 41 bis 84 Aminosäuren bestehen. In den ADAM-Proteasen besteht die Sequenz der Disintegrin-Domäne meist aus ungefähr 90 Aminosäuren. Fast alle Disintegrine und Disintegrin-Domänen, so beispielsweise auch ADAM15, enthalten die RGD-Sequenz (Arg-Gly-Asp), die beispielsweise an αvβ3-Integrine bindet.D. F. Seals und S. A. Courtneidge: The ADAMs family of metalloproteases: multidomain proteins with multiple functions. In: Genes Dev 17, 2003, S. 7–30. PMID 12514095 (Review) Andere Disintegrine der ADAMs können an andere Integrine binden. ADAM28 bindet an α4β1L. C. Bridges u. a.: In: J Biol Chem 277, 2002, S. 3784–3792. PMID 11724793
Im Schlangengift bewirken die Disintegrine eine verminderte Blutgerinnung durch die Bindung an den Fibrinogen-Bindungsrezeptor – das Integrin αIIbβ3 – der Thrombozyten.C. P. Chang u. a.: Positional importance of Pro53 adjacent to the Arg49-Gly50-Asp51 sequence of rhodostomin in binding to integrin alphaIIbbeta3. In: Biochem J 357, 2001, S. 57–64. PMID 11415436,
Die RGD-Sequenz, oder wie im Fall von Obtustatin die KTS-Sequenz, wird am Ende einer Schleifenstruktur des Peptids dem jeweiligen Rezeptor präsentiert.L. C. Knight und J. E. Romano: Functional expression of bitistatin, a disintegrin with potential use in molecular imaging of thromboembolic disease. In: Protein Expr Purif 39, 2005, S. 307–319. PMID 15642483
Anwendung Die hochspezifische Bindung an verschiedene Rezeptoren machen die Disintegrine zu potenziellen Wirkstoffen zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen. Die antikoagulative Wirkung kann beispielsweise zur Vorbeugung vor Thromben genutzt werden.K. Stocker: (PDF; 182 kB) In: Schweiz Med Wochenschr 129, 1999, S. 205–216. Weltweit werden die Disintegrine für die Therapie von Krebs, Asthma und Osteopenie erprobt.M. A. McLane u. a.: Disintegrins in health and disease. In: Front Biosci 13, 2008, S. 6617–6637. PMID 18508683 (Review)
Speziell die hohe Affinität zu bestimmten Integrinen, die beim Tumorwachstum wichtig für die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) sind (beispielsweise αvβ3), ist dabei von Interesse.S. Swenson u. a.: Anti-angiogenesis and RGD-containing snake venom disintegrins. In: Curr Pharm Des 13, 2007, S. 2860–2871. PMID 17979731 (Review)
Beispiele Auswahl einiger Schlangen-Disintegrine. Name nAminosäuren nCystein Spezies AlbolabrinJ. J. Calvette u. a.: Identification of the disulfide bond pattern in albolabrin, an RGD-containing peptide from the venom of Trimeresurus albolabris: significance for the expression of platelet aggregation inhibitory activity. In: Biochemistry 30, 1991, S. 5225–5229. PMID 2036389 73 12 Weißlippen-Bambusotter (Trimeresurus albolabris) Rhodostomin 68 12 Malayische Mokassinotter (Calloselasma rhodostoma) Trigramin 72 12 Grüne Bambusotter (Trimeresurus gramineus) BatroxostatinB. Rucinski u. a.: Batroxostatin, an Arg-Gly-Asp-containing peptide from Bothrops atrox, is a potent inhibitor of platelet aggregation and cell interaction with fibronectin. In: Biochim Biophys Acta 1054, 1990, S. 257–262. PMID 2207176 71 12 Gewöhnliche Lanzenotter (Bothrops atrox) ElegantinJ. Williams u. a.: Elegantin and albolabrin purified peptides from viper venoms: homologies with the RGDS domain of fibrinogen and von Willebrand factor. In: Biochim Biophys Acta 1039, 1990, S. 81–89. PMID 2191722A. Scaloni u. a.: Amino acid sequence and molecular modelling of glycoprotein IIb-IIIa and fibronectin receptor iso-antagonists from Trimeresurus elegans venom. In: Biochem J 319, 1996, S. 775–782. PMID 8920980 73 12 Trimeresurus elegans Applagin 71 12 Wassermokassinotter (Agkistrodon piscivorus) BarbourinH. Minoux u. a.: Structural analysis of the KGD sequence loop of barbourin, an alphaIIbbeta3-specific disintegrin. In; J Comput Aided Mol Des 14, 2000, S. 317–327. PMID 10815769 73 12 Zwergklapperschlange (Sistrurus m. barbouri) BitistatinJ. J. Calvetea u. a.: The disulphide bond pattern of bitistatin, a disintegrin isolated from the venom of the viper Bitis arietans. In: FEBS Letters 416, 1997, S. 197–202. PMID 9369214 83 14 Puffotter (Bitis arietans) ObtustatinC. Marcinkiewicz u. a.: Obtustatin: a potent selective inhibitor of alpha1beta1 integrin in vitro and angiogenesis in vivo. In: Cancer Res 63, 2003, S. 2020–2023. PMID 12727812 41 8 Levanteotter (Macrovipera lebetina) Echistatin 49 8 Gemeine Sandrasselotter (Echis carinatus) EristostatinJ. Tian u. a.: Inhibition of melanoma cell motility by the snake venom disintegrin eristostatin. In: Toxicon 49, 2007, S. 899–908. PMID 17316731 49 8 MacMahon-Viper (Eristicophis macmahoni) HalysinL. C. Knight u. a.: Comparison of iodine-123-disintegrins for imaging thrombi and emboli in a canine model. In: J Nucl Med 37, 1996, S. 476–482. PMID 8772651T. F. Huang u. a.: Halysin, an antiplatelet Arg-Gly-Asp-containing snake venom peptide, as fibrinogen receptor antagonist. In: Biochem Pharmacol 42, 1991, S. 1209–1219. PMID 1888330 71 12 Halysotter (Gloydius halys) KistrinT. Yasuda u. a.: Kistrin, a polypeptide platelet GPIIb/IIIa receptor antagonist, enhances and sustains coronary arterial thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator in a canine preparation. In: Circulation 83, 1991, S. 1038–1047. PMID 1900221 68 12 Malayische Mokassinotter (Calloselasma rhodostoma) MambinR. S. McDowell u. a.: Mambin, a potent glycoprotein IIb-IIIa antagonist and platelet aggregation inhibitor structurally related to the short neurotoxins. In: Biochemistry 31, 1992, S. 4766–4772. PMID 1591238 59 8 Jamesons Mamba (Dendroaspis jamesoni) Tergeminin 73 12 Westliche Massassauga (Sistrurus catenatus tergeminus) TriflavinT. F. Huang u. a.: A potent antiplatelet peptide, triflavin, from Trimeresurus flavoviridis snake venom. In: Biochem J 277, 1991, S. 351v357. PMID 1859363 70 12 Habu-Schlange (Trimeresurus flavoviridis)
Einzelnachweise
Literatur R. J. Gould u. a.: Disintegrins: a family of integrin inhibitory proteins from viper venoms. In: Proc Soc Exp Biol Med 195, 1990, S. 168–171. PMID 2236100 (Review) J. A. Williams: Disintegrins: RGD-containing proteins which inhibit cell/matrix interactions (adhesion) and cell/cell interactions (aggregation) via the integrin receptors. In: Pathol Biol (Paris) 40, 1992, S. 813–821. PMID 1484742 (Review) S. Niewiarowski u. a.: Disintegrins and other naturally occurring antagonists of platelet fibrinogen receptors. In: Semin Hematol 31, 1994, S. 289–300. PMID 7831574 (Review) T. F. Huang: What have snakes taught us about integrins? In: Cell Mol Life Sci 54, 1998, S. 527–540. PMID 9676572 (Review) R. M. Kini: Anticoagulant proteins from snake venoms: structure, function and mechanism. In: Biochem J 397, 2006, S. 377–387. PMID 16831131 (Review), C. H. Yang: Inhibition of retinal pigment epithelial cell-induced tractional retinal detachment by disintegrins, a group of Arg-Gly-Asp-containing peptides from viper venom. In: Invest Ophthalmol Vis Sci 37, 1996, S. 843–854. PMID 8603869 M. A. McLane u. a.: Disintegrins. In: Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 4, 2004, S. 327–355. PMID 1557895 (Review) X. Lu u. a.: Snake venom metalloproteinase containing a disintegrin-like domain, its structure-activity relationships at interacting with integrins. In: Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 3, 2005, S. 249–260. PMID 15974889 C. Barja-Fidalgo u. a.: Disintegrins: integrin selective ligands which activate integrin-coupled signaling and modulate leukocyte functions. In: Braz J Med Biol Res 38, 2005, S. 1513–1520. PMID 16172744 (Review) J. A. Williams: Disintegrins: RGD-containing proteins which inhibit cell/matrix interactions (adhesion) and cell/cell interactions (aggregation) via the integrin receptors. In: Pathol Biol (Paris) 40, 1992, S. 813–821. PMID 1484742 (Review) K. Grimm: Induktion der Integrin vermittelten Synthese und Aktivierung von Matrix Metalloproteinasen durch Schlangengift Metalloproteinasen in dermalen Fibroblasten. Dissertation, Universität zu Köln, 2003.
Weblinks T. Wolf: Schlangengift gegen Krebs. In: Die Welt vom 2. Februar 2008 T. Wolf: Schlangengift gegen Krebs, Alzheimer und Parkinson. In: Berliner Morgenpost vom 3. Februar 2008
Kategorie:Zellbiologie Disintegrine Kategorie:Proteindomäne Kategorie:Proteingruppe