Biotinidasemangel oder spät einsetzender multipler Carboxylasemangel (engl. biotinidase deficiency oder late-onset multiple carboxylase deficiency) ist eine seltene Stoffwechselstörung, die autosomal rezessiv vererbt wird und die dazu führt, dass der Körper das Vitamin Biotin nicht ausreichend recyceln kann. Der Biotinidasemangel gehört zum Formenkreis des Multiplen Carboxylase-Mangels.E. R. Baumgartner, T. Suormala: Multiple carboxylase deficiency: inherited and acquired disorders of biotin metabolism. In: Int. J. Vitam. Nutr. Res. Band 67, Nr. 5, 1997, S. 377–384, PMID 9350481.
Ursache ist ein Defekt des Enzyms Biotinidase. Die Auswirkungen des Biotinidasemangels reichen von Erscheinungen der Haut und Fehlfunktionen des Immunsystems über schwere Stoffwechselentgleisungen bis hin zu Hirnschäden, Koma und Tod.
Eine sehr wirksame Therapie existiert in Form von lebenslanger Behandlung mit Biotin. Ein Test auf Biotinidasemangel ist in vielen Ländern Teil des Neugeborenenscreenings. Man unterscheidet schweren Biotinidasemangel mit einer Enzym-Restaktivität von weniger als 10 % und partiellen Biotinidasemangel mit einer Enzymaktivität von 10 bis 30 %.C. I. Kaye and the Committee on Genetics: Newborn screening fact sheets. In: Pediatrics. Band 118, Nr. 3, September 2006, S. e934–e963, doi:10.1542/peds.2006-1783 (Volltext-PDF, 413 kB).
Biotinidasemangel zählt zu den so genannten seltenen Krankheiten ().
Verbreitung Weltweit gemittelt, tritt Biotinidasemangel mit einer Häufigkeit von 1:60.000 auf, wobei schwerer und partieller Mangel ähnlich häufig zu finden sind. Rein rechnerisch trägt also einer von 123 Menschen ein entsprechendes defektes Gen. Die Zahlen variieren jedoch von Land zu Land.B. Wolf: Worldwide survey of neonatal screening for biotinidase deficiency. In: J. Inherit. Metab. Dis. Band 14, Nr. 6, 1991, S. 923–927, PMID 1779651. Den Screeningberichten der Deutschen Gesellschaft für Neugeborenenscreening für die Jahre 2004 bis 2006 ist zu entnehmen, dass in der Bundesrepublik Deutschland die Häufigkeit eines Biotinidasemangels in der Größenordnung von 1:20.000 bis 1:25.000 liegt.Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening:
Ursache und Krankheitsentstehung Genetik Das Biotinidase-Gen befindet sich auf Chromosom 3 im Bereich p25. Es sind mehr als 60 Mutationen bekannt, die einen Enzymdefekt verursachen. Schwerer Biotinidasemangel mit unter 10 % Enzymaktivität entsteht, wenn beide Allele ein völlig oder fast völlig defektes Enzym codieren. Zu partiellem Biotinidasemangel mit 10–30 % Enzymaktivität kommt es, wenn die eine Genvariante einen schwerwiegenden Defekt, die andere dagegen nur einen Teildefekt mit beträchtlicher Restaktivität produziert.J. Hymes, C. M. Stanley, B. Wolf: Mutations in BTD causing biotinidase deficiency. In: Hum. Mutat. Band 18, Nr. 5, November 2001, S. 375–381, doi:10.1002/humu.1208. Daneben finden sich in der Literatur aber auch andere Einteilungen.
Stoffwechsel mini|hochkant=1.6|Der Citratzyklus und die anaplerotischen Reaktionen von Pyruvat-Carboxylase (PC) und Propionyl-CoA-Carboxylase (PCC) sowie deren Zusammenhang mit Gluconeogenese, Atmungskette (Oxphos) und ATP-Erzeugung Das Enzym Biotinidase hat die Aufgabe Biocytin, ein Zwischenprodukt des Biotinstoffwechsels, zu spalten und so das darin enthaltene Biotin für den Organismus zurückzugewinnen. Geschieht das ineffizient, geht Biocytin über die Nieren verloren. Durch den überdurchschnittlichen Verlust erschöpfen sich die Biotinvorräte des Körpers trotz ansonsten adäquater Ernährung nach und nach. Dadurch wird die Funktion der vier biotinabhängigen Carboxylasen beeinträchtigt, die grundlegende Aufgaben im Kohlenhydrat-, Protein- und Lipidstoffwechsel erfüllen:J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L. Stryer: Biochemie. 6. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Elsevier, München 2007, ISBN 978-3-8274-1800-5, S. 515f, 551, 697f, 711–713, 746. Pyruvat-Carboxylase (Bereitstellung von Oxalacetat für Citratzyklus und Gluconeogenese) Propionyl-CoA-Carboxylase (notwendig für die Verstoffwechselung von Aminosäuren und Fettsäuren mit ungradzahligen oder verzweigten Ketten) Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylase (notwendig für die Verstoffwechselung der Aminosäure Leucin) Acetyl-CoA-Carboxylase (notwendig für die Lipogenese) Infolgedessen wird einerseits der Citratzyklus beeinträchtigt und damit die Energieversorgung der Zellen, andererseits reichern sich in den Mitochondrien Stoffwechselzwischenprodukte in gesundheitsschädlicher Konzentration an, die dann ins Zytosol und schließlich in die Körperflüssigkeiten übertreten. Sind die abnormen Abbauprodukte, oft unter dem Begriff organische Säuren zusammengefasst, im Urin nachweisbar, spricht man von Organoazidurie.
Symptome und Pathologie Die Symptome ähneln denen eines Biotinmangels. Die Krankheit wirkt sich besonders auf Organe mit hoher Stoffwechselintensität oder Zellteilungsrate aus, wie Gehirn, Muskulatur und Immunsystem. Die Produktion von Hautfett und ProstaglandinA. Fischer u. a.: Biotin-responsive immunoregulatory dysfunction in multiple carboxylase deficiency. In: J. Clin. Immunol. Band 2, Nr. 1, Januar 1982, S. 35–38, PMID 6212592. kann gestört sein. Es kommt zu Bewegungsstörungen (Ataxie, spastische Parese, Hypotonie), epilepsieartigen Anfällen, Enzephalopathie, Verlust des Gehörs, Schäden am Auge (Gesichtsfeldeinschränkung, Netzhautdegeneration), Schwäche, Appetitlosigkeit, Organoazidurie, Laktatazidose, Ketoazidose, Abnormitäten des Immunsystems, erhöhter Infektanfälligkeit, Konjunktivitis, Dermatitis und Haarausfall (Alopezie).M. L. Williams: Biotin-responsive multiple carboxylase deficiency and immunodeficiency. In: Curr. Probl. Dermatol. Band 18, 1989, S. 89–92, PMID 2663376.H. J. Wastell, K. Bartlett, G. Dale, A. Shein: Biotinidase deficiency: a survey of 10 cases. In: Arch. Dis. Child. Band 63, Nr. 10, Oktober 1988, S. 1244–1249, PMID 3196050 (Volltext).
Dadurch, dass der Biotinidase-Defekt gleich vier wichtige Enzyme in Mitleidenschaft zieht (drei mitochondriale und ein zytosolisches), sind die Symptome sehr breit gefächert und können sich von Patient zu Patient wesentlich unterscheiden. Keines der genannten Symptome muss bei jedem Patienten auftreten. Auch können verschiedene Gewebetypen verschieden stark vom resultierenden Carboxylasemangel betroffen sein. Die ersten Symptome treten meistens im Alter von drei bis sechs Monaten auf. Die Krankheit kann aber auch früher oder erst wesentlich später beginnen. Die Ausprägung des Krankheitsbildes kann schleichend, plötzlich oder schubweise mit symptomfreien oder symptomärmeren Phasen erfolgen. In einigen Fällen wird metabolischer Stress, beispielsweise durch banale Infekte als Auslöser genannt.J. R. McVoy u. a.: Partial biotinidase deficiency: clinical and biochemical features. In: J. Pediatr. Band 116, Nr. 1, Januar 1990, S. 78–83, PMID 2295967.V. T. Ramaekers u. a.: A biotinidase Km variant causing late onset bilateral optic neuropathy. In: Arch. Dis. Child. Band 67, Nr. 1, Januar 1992, S. 115–119, PMID 1739323 (Volltext).
Neben der in der Literatur häufig beschriebenen Symptomkombination von Krampfanfällen, Hauterscheinungen und, oft erst im fortgeschrittenen Stadium, Organoazidurie und metabolischer Azidose sind auch andere Verlaufsformen möglich. Die folgenden Beispiele zeigen, wie verschieden sich die Erkrankung ausprägen kann:
Bei Patienten mit partiellem Biotinidasemangel tritt oft nur eine atopische oder eine seborrhoische Dermatitis auf. Im Falle von drei Geschwistern starben zwei an fortschreitendem Verfall des Zentralnervensystems und nicht beherrschbaren Infektionen, begleitet von Hautausschlag und Haarausfall. Beim ersten Patienten wurde ein Mangel an Immunglobulin A (IgA) festgestellt, beim zweiten eine erniedrigte Anzahl von T-Lymphozyten. Das dritte Kind litt ebenfalls an mit Candida infizierter Dermatitis, Konjunktivitis, Haarausfall und Schüben von Ataxie, wurde aber nicht immunologisch, sondern metabolisch untersucht. Es zeigte sich ein schubweises Auftreten von Laktatazidose und Organoazidurie.M. J. Cowan u. a.: Multiple biotin-dependent carboxylase deficiencies associated with defects in T-cell and B-cell immunity. In: The Lancet. Band 2, Nr. 8134, Juli 1979, S. 115–118, PMID 88554. Ein Patient zeigte vor allem neurologische Symptome und starb im Alter von 21,5 Monaten. Jedoch fehlten bei ihm Organoazidurie, Haarausfall und Hautausschlag. Post mortem stellte sich heraus, dass die Carboxylase-Aktivität in den Körpergeweben sehr verschieden war mit 42 % in der Niere, 29 % in der Leber, 10 % in den Lymphozyten und 3 % im Gehirn.E. R. Baumgartner u. a.: Biotinidase deficiency: a cause of subacute necrotizing encephalomyelopathy (Leigh syndrome). Report of a case with lethal outcome. In: Pediatr Res. Band 26, Nr. 3, September 1989, S. 260–266, PMID 2587127. In einem anderen Fall blieb ein Patient bis zum Alter von zehn Jahren unauffällig und symptomfrei. Dann verlor er während eines grippalen Infekts einen Teil seines Sehvermögens. In den folgenden fünf Jahren verstärkten sich die Gesichtsfeldeinschränkungen, neurologische Probleme der Gliedmaßen und körperliche Schwäche kamen hinzu. Es wurden keine Haar- oder Hautprobleme augenfällig, Organoazidurie bestand nur ansatzweise. Nachdem im Alter von 15 Jahren Biotinidasemangel diagnostiziert und Biotin verabreicht wurde, bildeten sich die neurologischen Schäden langsam zurück, das Sehvermögen regenerierte sich zum großen Teil.
Das Krankheitsbild des Biotinidasemangels kann sich in völlig verschiedenen Schweregraden äußern, die nur teilweise von der gemessenen Restaktivität des Enzyms abhängen. Obwohl die Krankheit in vielen Fällen schon früh einen sehr schweren Verlauf nimmt, gibt es auch Erwachsene, bei denen der Biotinidasemangel nur zufällig entdeckt wurde und die nur leichte Auswirkungen des Gendefekts zeigen. Es sind sogar zeitlebens ohne zusätzliche Biotineinnahme asymptomatisch gebliebene Erwachsene mit weniger als 10 % Biotinidase-Aktivität bekannt, auf die man nur deshalb aufmerksam wurde, weil ihre Kinder beim Neugeborenenscreening auffielen. Trotzdem ist auch bei asymptomatisch erscheinenden Individuen die Aktivität der biotinabhängigen Carboxylasen deutlich verringert. Der Zusammenhang zwischen Genotyp und Phänotyp ist noch weitgehend ungeklärt.T. Baykal u. a.: Asymptomatic adults and older siblings with biotinidase deficiency ascertained by family studies of index cases. In: J. Inherit. Metab. Dis. Band 28, Nr. 6, 2005, S. 903–912, PMID 16435182.
Diagnostik und Differentialdiagnostik In Abhängigkeit von der Kombination der Symptome beim jeweiligen Patienten ist die Diagnose oft schwierig und langwierig. Da der Biotinidasemangel sich mit sehr verschiedenartigen Erscheinungsformen präsentiert, wobei noch hinzukommt, dass eine vergleichbare Symptomatik auch bei vielen anderen Krankheiten auftritt, sind Labortests unentbehrlich.
Biochemische Indizien Eine verringerte Aktivität der biotinabhängigen Carboxylasen und das Vorhandensein der so genannten organischen Säuren im Blut, Urin oder Liquor cerebrospinalis sind Sekundär- beziehungsweise Tertiäreffekte, die auf einen Biotinidasemangel hindeuten können. Dabei ist anzumerken, dass eine Organoazidurie nur bei etwa 80 % der Patienten mit Biotinidasemangel auftritt, selbst dann, wenn schon ernste Symptome vorliegen. Andererseits kann ein solcher Befund auch von anderen Defekten des Biotinstoffwechsels oder biotinunabhängigen Organoazidopathien hervorgerufen werden.
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