Störungen der Blut-Hirn-Schranke können durch eine Reihe von verschiedenen Erkrankungen hervorgerufen werden. Die Blut-Hirn-Schranke kann aber auch selbst der Ausgangspunkt für einige sehr seltene neurologische Erkrankungen sein. Die Blut-Hirn-Schranke ist eine im Gehirn vorhandene physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem Zentralnervensystem (ZNS), die dazu dient, die Milieubedingungen (Homöostase) im Gehirn aufrechtzuerhalten und sie von denen des Blutes abzugrenzen.

Unmittelbar mit der Blut-Hirn-Schranke assoziierte Erkrankungen Während eine Vielzahl von neurologischen Erkrankungen die Blut-Hirn-Schranke stört oder schädigt, ist die Blut-Hirn-Schranke selbst nur bei einigen, äußerst seltenen, genetisch bedingten Syndromen der Ausgangspunkt einer Erkrankung.

GLUT1-Defizit-Syndrom

mini|Kernspintomographische Aufnahme eines normalen Schädels (links) und einer Mikrozephalie (rechts). Die Mikrozephalie ist in diesem Fall durch eine Mutation des ASPM-Gens bedingt. Das GLUT1-Defizit-Syndrom ist eine äußerst seltene, autosomal-dominantJ. Klepper u. a.: Autosomal dominant transmission of GLUT1 deficiency. In: Hum Molec Genet. 10, 2001, S. 63–68, PMID 11136715. vererbte Krankheit. Die Krankheit manifestiert sich neonatal beziehungsweise im Kleinkindalter und wird durch einen Mangel an GLUT1-Transportern im Endothel der Blut-Hirn-Schranke hervorgerufen. Das Defizit an GLUT1-Transportern wird meist durch Neumutationen im SLC2A1-Gen verursacht. Dadurch wird das Gehirn nicht ausreichend mit D-Glucose versorgt und die betroffenen Patienten zeigen unter anderem eine Mikrozephalie, psychomotorische Retardierungen, Ataxie und eine Reihe anderer neurologischer Störungen.D. C. De Vivo u. a.: Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay. In: NEJM. 325, 1991, S. 703–709, PMID 1714544., eingesehen am 3. März 2009.

Biotin-ansprechende Basalganglienerkrankung

Wie beim GLUT1-Defizit-Syndrom ist auch bei der biotin-responsiven Basalganglienerkrankung eine Mutation in einem Gen, das für ein Transporter-Protein codiert, die Ursache für die Erkrankung. Diese äußerst seltene Erkrankung – bisher sind nur etwas mehr als zehn Patienten mit dieser Erkrankung bekannt – wird durch einen Defekt im SLC19A3-Gen auf Chromosom 2, Genlocus q36.3 ausgelöst, das für einen Folat-Transporter codiert.W. Q. Zeng u. a.: Biotin-responsive basal ganglia disease maps to 2q36.3 and is due to mutations in SLC19A3. In: Am J Hum Genet. 77, 2005, S. 16–26, PMID 15871139. Durch diesen Gendefekt wird bei den betroffenen Patienten das Gehirn nicht ausreichend mit Biotin versorgt, was sich durch eine subakute Enzephalopathie und vielfältige neurologische Symptome äußert.P. T. Ozand u. a.: Biotin-responsive basal ganglia disease: a novel entity. In: Brain. 121, 1998, S. 1267–1279, PMID 9679779. Durch die Supplementation mit Biotin ist die Erkrankung gut therapierbar., eingesehen am 3. März 2009.

Hereditäre Folat-Malabsorption

Auch die autosomal-rezessivR. Zhao u. a.: The spectrum of mutations in the PCFT gene, coding for an intestinal folate transporter, that are the basis for hereditary folate malabsorption. In: Blood. 110, 2007, S. 1147–1152, PMID 17446347. vererbte Folat-Malabsorption (lat. Malabsorption = „schlechte Aufnahme“) ist eine äußerst seltene Krankheit. Bei ihr wird das Gehirn mit Folsäure unterversorgt.P. C. Su: Congenital folate deficiency. In: NEJM. 294, 1976, S. 1128, PMID 176588. Ursache ist hier ein Defekt im PCFT-Gen (SLC46A1), das für einen protonen-abhängigen Folat-Transporter codiert., eingesehen am 3. März 2009.

MDR1-Defekt bei Collies und daraus abgeleiteten Hunderassen

Bei einigen Hunderassen, die sich alle vom Collie ableiten, besteht eine Überempfindlichkeit gegen manche Arzneimittel. Die Ursache dieser Überempfindlichkeit ist ein Defekt im mdr1-Gen, das für P-Glykoprotein codiert. Durch diesen Gendefekt – mdr1-1Delta-Mutation genannt – ist der Efflux an der Blut-Hirn-Schranke weitgehend unterbunden und die entsprechenden Arzneimittel können mittels Diffusion in das Zentralnervensystem gelangen.S. Fecht und O. Distl: Review of prevalence, genetic aspects and adverse effects of the mdr1-1Delta mutation in dogs. In: Dtsch Tierarztl Wochenschr. 115, 2008, S. 212–219, PMID18605373 (Review). Die mdr1-1Delta-Mutation entstand vermutlich in der Mitte des 19. Jahrhunderts bei einem einzelnen Zuchthund und wurde von diesem an viele Generationen weitergegeben. Insbesondere bei der Gabe von Antiparasitika, Zytostatika und Antibiotika stellen sich bei den betroffenen Hunden starke neurotoxische Nebenwirkungen ein.J. Geyer u. a.: MDR1-Defekt. Multiple Medikamentenüberempfindlichkeit bei Britischen Hütehunden. In: Kleintier konkret. 9, 2006, S. 16–20.

Mittelbar mit der Blut-Hirn-Schranke assoziierte Krankheiten Die Störung der Schutzwirkung der Blut-Hirn-Schranke ist eine Komplikation vieler neurodegenerativer Erkrankungen und Gehirnverletzungen. Auch einige Erkrankungen in der Peripherie, wie beispielsweise Diabetes mellitus oder Entzündungen, wirken sich schädlich auf die Funktion der Blut-Hirn-Schranke aus.B. T. Hawkins und R. D. Egleton: Pathophysiology of the blood-brain barrier: animal models and methods. In: Curr Top Dev Biol. 80, 2008, S. 277–309, PMID 17950377 (Review).

Andere Erkrankungen wiederum stören die Funktion der Endothelien von „innen heraus“, das heißt die Integrität der Blut-Hirn-Schranke wird durch Einflüsse, die aus der extrazellulären Matrix heraus kommen, beeinträchtigt. Ein Beispiel hierfür ist das Glioblastom.N. Weiss, F. Miller, S. Cazaubon, P. O. Couraud: The blood-brain barrier in brain homeostasis and neurological diseases. In: Biochim. Biophys. Acta 1788, 2009, S. 842–857, PMID 19061857 (Review).

Dagegen manifestiert sich eine Reihe von Erkrankungen im Gehirn dadurch, dass bestimmte Erreger die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Dazu gehören beispielsweise das HI-Virus, das Humane T-lymphotrope Virus 1, das West-Nil-Virus und Bakterien, wie Borrelia burgdorferi, Neisseria meningitidis oder Vibrio cholerae.

Im Fall der Multiplen Sklerose sind die „Erreger“ Zellen der körpereigenen Immunabwehr, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Ebenso überwinden bei einigen nicht-zerebralen Tumoren metastasierende Zellen die Blut-Hirn-Schranke und können zu Metastasen im Gehirn führen.

Diabetes mellitus

Der Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) ist eine Stoffwechselerkrankung, die eine Reihe von funktionellen und strukturellen Veränderungen verschiedener Organe und des Zentralnervensystems zur Folge hat. So finden auch an der Blut-Hirn-Schranke signifikante Veränderungen statt, die sowohl die Barriere-Wirkung, als auch die Transport-Funktionen beeinträchtigen. Die physikochemischen Eigenschaften der Plasmamembran und der Tight Junctions der Endothelien werden verändert.M. H. Horani und A. D. Mooradian: Effect of diabetes on the blood brain barrier. In: Curr Pharm Des. 9, 2003, S. 833–840, PMID 12678883 (Review).

Mit zunehmender Dauer des Diabetes lässt die Barrierewirkung der Endothelien messbar nach. Dies wurde mit verschiedenen Markermolekülen unterschiedlicher Größe zunächst im Tiermodell festgestellt.J. D. Huber u. a.: Streptozotocin-induced diabetes progressively increases blood-brain barrier permeability in specific brain regions in rats. In: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 291, 2006, S. H2660–H2668, PMID 16951046. Dabei sind im Wesentlichen die Strukturproteine der Tight Junctions betroffen.J. M. Chehade u. a.: Diabetes-related changes in rat cerebral occlusion and zonula occludens-1 (ZO-1) expression. In: Neurochem Res. 27, 2002, S. 249–252, PMID 11958524. Die Veränderungen der Tight Junctions sind nicht gleichmäßig über das Gehirn verteilt. Besonders betroffenen sind die Kapillaren des Mittelhirns, während andere Areale keine Veränderungen zeigen. Die Auswirkungen dieser – durch Diabetes mellitus induzierten – strukturellen Veränderungen sind noch weitgehend unerforscht.W. A. Banks: In: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 291, 2006, S. 2595–2596, PMID 16877556 (Review). Allgemein bekannt sind die Auswirkungen des Diabetes auf periphere Endothelien, wo deren Funktionsstörungen die mit dem Diabetes assoziierten Sekundärfolgen, wie Erblindung, chronisches Nierenversagen und Neuropathie, bewirken. Aktuelle klinische Studien zeigen für Diabetiker ein erhöhtes Risiko für eine vaskuläre Demenz, eine ventrikuläre Hypertrophie, einen lakunären Infarkt und eine Gehirnblutung, deren Ursachen in Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke gesehen werden.J. D. Huber: Diabetes, cognitive function, and the blood-brain barrier. In: Curr Pharm Des. 14, 2008, S. 1594–1600, PMID 18673200 (Review). Offensichtlich sind Typ2-Diabetiker auch für die Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung prädispositioniert.P. A. Whitmer: Type 2 diabetes and risk of cognitive impairment and dementia. In: Curr Neurol Neurosci Rep. 7, 2007, S. 373–380, PMID 17764626 (Review).

Multiple Sklerose

mini|VEGF löst die Bildung von vesikulovakuolären Organellen aus, über die eine transzelluläre Migration von Leukozyten durch das Endothel der Blut-Hirn-Schranke erfolgen kann. Die Darstellung zeigt ein Modell von VEGF-F.

Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche demyelinisierende Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), bei der Lymphozyten und Makrophagen in das ZNS infiltriert werden. Bei der Infiltration überwinden diese körpereigenen Abwehrzellen die Blut-Hirn-Schranke. Die T-Lymphozyten greifen danach die im Interstitium des Gehirns oder Rückenmarks gelegenen Myelinscheiden an.

Die Einschleusung der Lymphozyten erfolgt über die Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke.J. Correale und A. Villa: The blood-brain-barrier in multiple sclerosis: functional roles and therapeutic targeting. In: Autoimmunity. 40, 2007, S. 148–160, PMID 17453713. Der genaue Mechanismus dieses Vorgangs ist noch nicht vollständig geklärt. Durch die Entzündungsreaktion des Gewebes werden Zytokine ausgeschüttet, welche die Endothelzellen zur Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM1 und VCAM1 anregen.J. J. Campbell u. a.: Biology of chemokine and classical chemoattractant receptors. Differential requirements for adhesion-triggering versus chemotactic responses in lymphoid cells. In: J Cell Biol 134, 1996, S. 255–266, PMID 8698820.J. J. Campbell u. a.: Chemokines and the arrest of lymphocytes rolling under flow conditions. In: Science 279, 1998, S. 381–384, PMID 9430588. Die Zytokine bewirken bei den Endothelien zudem die Synthese von Chemokinen und Chemoattraktoren, die an der luminalen Seite der Kapillaren präsentiert werden. An der abluminalen Seite vorhandene Chemoattraktoren werden an die luminale Seite transportiert. Die an den Kapillarwänden entlang rollenden Leukozyten binden daraufhin an die Endothelien und es werden spezielle Adhäsionsmoleküle zur Verankerung der Leukozyten am Endothel exprimiert. Danach erfolgt entweder eine parazelluläre oder transzelluläre Transmigration.K. Ley u. a.: Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated. In: Nature Reviews Immunology 7, 2007, S. 678–689, PMID 17717539 (Review). Beide Wege sind möglich und beide Wege konnten nachgewiesen werden.C. V. Carman und T. A. Springer: Trans-cellular migration: cell–cell contacts get intimate. In: Curr Opin Cell Biol. 20, 2008, S. 533–540, PMID 18595683 (Review).