Konzepte zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke

mini|hochkant=1.5|Schema der Blut-Hirn-Schranke

Konzepte zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen es, dem Gehirn für therapeutische Zwecke Wirkstoffe zuzuführen. Die Blut-Hirn-Schranke ist eine dynamische Grenzfläche, die über Influx (Zufluss, wörtlich: Einströmen) und Efflux (Abfluss) kontrolliert, welche Nährstoffe, Arzneistoffe, Drogen, Xenobiotika und sonstige Verbindungen dem Gehirn zugeführt werden können.A. Tsuji: In: NeuroRx 2, 2005, S. 54–62. PMID 15717057 (Review). Dadurch gewährleistet sie dem Zentralnervensystem (ZNS) ein optimales Milieu.

Ihre Schutzfunktion macht die Blut-Hirn-Schranke jedoch auch zu einer Barriere für viele potenzielle Wirkstoffe und vereitelt so deren Einsatz in medikamentösen Therapien. Etwa 98 % der potenziellen Neuropharmaka scheitern daran. So lassen sich nur relativ wenige neurologische und psychiatrische Erkrankungen wie beispielsweise affektive Störungen wie Depressionen, Epilepsie oder chronische Schmerzen mit kleinen lipophilen Wirkstoffen behandeln.A. Ajay u. a.: In: J Med Chem 42, 1999, S. 4942–4951. PMID 10585204.A. K. Ghose: In: J Comb Chem 1, 1999, S. 55–68. PMID 10746014.

Dagegen gibt es keine Therapie für neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington und die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS).W. M. Pardridge: In: Mol Interv 3, 2003, S. 90–105. PMID 14993430 (Review). Für Gehirntumoren, Schlaganfälle, Rückenmarksverletzungen und Schädel-Hirn-Traumata sind keine effektiven medikamentösen Therapien bekannt. Auch bei im Kindesalter auftretenden Syndromen wie Autismus, lysosomalen Speicherkrankheiten, dem Fragiles-X-Syndrom oder Ataxie stellt die Blut-Hirn-Schranke eine Barriere dar, die bisherige medikamentöse Therapieansätze verhindert.W. W. Pardridge: In: NeuroRx 2, 2005, S. 3–14. PMID 15717053 (Review). Selbst bei Erkrankungen wie Multipler Sklerose kann die Progression der Erkrankung im Zentralnervensystem nicht gestoppt werden, da die verabreichten Medikamente nur in der Peripherie wirken. Prinzipiell könnten viele dieser Erkrankungen mit Wirkstoffen, beispielsweise auf Basis von Enzymen, Genen oder biotechnologisch hergestellten Proteinen, behandelt werden – wenn sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden könnten. Eine Therapie ist aber nur möglich, wenn diese Substanzen in ausreichender, das heißt therapeutisch wirksamer Konzentration auch an den Wirkort – also das Zentralnervensystem – gelangen können.N. Vykhodtseva u. a.: . In: Ultrasonics, 48, 2008, S. 279–296. PMID 18511095. Es wird daher seit Jahrzehnten intensiv an Methoden geforscht, die einen Wirkstofftransport in das Gehirn unter Umgehung oder – idealerweise selektiver – Öffnung der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen sollen.D. J. Begley: . In: Pharmacol Ther, 104, 2004, S. 29–45. PMID 15500907 (Review).W. M. Pardridge: In: Drug Discovery Today, 7, 2002, S. 5–7. PMID 11790589. Eine Reihe von Strategien zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke wurde dabei entwickelt oder befindet sich noch im Entwicklungsstadium.A. G. de Boer, P. J. Gaillard: . In: Clin Pharmacokinet, 46, 2007, S. 553–576. PMID 17596102 (Review).A. G. de Boer und P. J. Gaillard: . In: Annu Rev Pharmacol Toxicol, 47, 2007, S. 323–355. PMID 16961459 (Review).

Umgehen der Blut-Hirn-Schranke – intrathekale und intraventrikuläre Wirkstoffapplikation mini|links|Schematische Darstellung eines Ommaya-Reservoirs unter der Kopfhaut.

Die naheliegendste Form des Wirkstofftransportes in das ZNS unter Umgehung der Blut-Hirn-Schranke stellt die Injektion direkt in den Liquor cerebrospinalis (intrathekal) oder direkt in die Hirnventrikel (intraventrikulär)G. Fleischhack u. a.: In: Clin. Pharmacokinetics 44, 2005, S. 1–31. PMID 15634030. dar. Der Wirkstoff wird dabei direkt in den Liquor injiziert. Angewendet wird dieses Verfahren beispielsweise als intrathekale ChemotherapieJ. Z. Kerr u. a.: . In: Crit Rev Oncol Hematol, 37, 2001, S. 227–236. PMID 11248578.S. Stapleton, S. Blaney: . In: Cancer Invest, 24, 2006, S. 528–534. PMID 16939963. unter anderem mit dem Folsäure-Antagonisten Methotrexat (MTX), mit Cytarabin (AraC) und Cortisol; speziell bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie und aggressiven Lymphomen.Y. L. Kwong u. a.: . In: Ann Hematol, 88, 2009, S. 193–201.PMID 19050889. Die drei Wirkstoffe werden in der zur Behandlung der Hirnhaut-LeukämieS. L. Berg, M. C. Chamberlain: . In: Cancer Treat Res, 125, 2005, S. 121–146. PMID 16211887. zusammen in den Liquor appliziert.A. Ruggiero u. a.: . In: Paediatr Drugs, 3, 2001, S. 237–246. PMID 11354696.

Die intrathekale Wirkstoffapplikation ist – verglichen mit der intravenösen (systemischen) Gabe von Wirkstoffen – deutlich aufwändiger und für viele Patienten auch unangenehmer. Darüber hinaus bestehen bei derartigen Darreichungsformen aufgrund der deutlich erhöhten Infektions- und Verletzungsgefahr besonders strenge Anforderungen an Hygiene und technische Fertigkeiten des Anwenders. Durch die Injektion von Wirkstoffen mit Depotwirkung () können die Behandlungsintervalle auf längere Zeiträume – beispielsweise 14-täglich – gestreckt werden. Weniger aufwändig ist die Verwendung eines Ommaya-Reservoirs, das unter die Kopfhaut implantiert wird. Einen ähnlichen Ansatz bieten implantierbare Medikamentenpumpen.H. Schneider: (PDF) In: Implantatekatalog Teil III (Medizinischer Dienst der Spitzenverbände der Krankenkassen e. V.) April 2000. Bei schweren Schmerzzuständen kann diese Methode beispielsweise für die Dosierung von Morphin gewählt werden.E. S. Krames: . In: J Pain Symptom Manage, 8, 1993, S. 36–46. PMID 8482892.V. L. Ghafoor u. a.: . In: Am J Health Syst Pharm, 64, 2007, S. 2447–2461. PMID 18029950. Auch zur Behandlung von Spastiken, beispielsweise bei Multipler Sklerose mit Baclofen, kann der Wirkstoff über eine solche Pumpe intrathekal appliziert werden.G. Ochs u. a.: In: J Neurol Neurosurg Psychiatry, 52, 1989, S. 933–939. PMID 2487035.G. Ochs: abgerufen am 15. Januar 2008.P. M. Brennan, I. R. Whittle: . In: Br J Neurosurg, 22, 2008, S. 508–519. PMID 18649160. Die Methode wurde erstmals 1984 angewendetR. D. Penn: . In: The Lancet, 8385, 1985, S. 1078. PMID 6144008. und ist seitdem etabliert.K. S. Lewis, W. M. Mueller: . In: Ann Pharmacother, 27, 1993, S. 767–774. PMID 8329801.A. Dario und G. Tomei: . In: Drug Saf, 27, 2004, S. 799–818. PMID 15350152 (Review).

Intrathekal applizierte Wirkstoffe werden meist speziell für diese Darreichungsform formuliert. Sie dürfen beispielsweise keine Bakterizide und eine Reihe anderer Hilfsstoffe enthalten, die in intravenös applizierten Medikamenten übliche Zusatzstoffe sind.Y. W. Cheung u. a.: . In: Am J Hosp Pharm, 41, 1984, S. 1802–1806. PMID 6496516 (Review).

Für einige wenige Erkrankungen ermöglicht die intrathekale beziehungsweise die intraventrikuläre Wirkstoffapplikation eine wirksame Therapie. Für die Behandlung von Hirntumoren sind diese beiden Methoden zur Umgehung der Blut-Hirn-Schranke allerdings nicht geeignet. Die Ursache hierfür liegt in der auf nur wenige Millimeter begrenzten Diffusion der Wirkstoffe in das Parenchym des Gehirns.Q. Yan u. a.: . In: Exp Neurol, 127, 1994, S. 23–36. PMID 8200435.W. M. Pardridge: . In: J Neurochem, 70, 1998, S. 1781–1792. PMID 9572261 (Review).E. M. Kemper u. a.: In: Cancer Treat Rev 30, 2004, S. 415–423. PMID 15245774 (Review).

Eine experimentell und therapeutisch nutzbare Lücke in der Blut-Hirn-Schranke sind die in das Gehirn eintretenden Hirnnerven. So konnte gezeigt werden, dass beispielsweise Neurotrophine, Neuropeptide, Insulin, Zytokine und sogar DNA, die über die Nase verabreicht wurden, über den Riechnerv in das Zentralnervensystem gelangen können. Ebenso konnte man über diesen Weg erfolgreich Stammzellen in das Gehirn einschleusen.

Überwindung der Blut-Hirn-Schranke für therapeutische Zwecke Eine intakte Blut-Hirn-Schranke ist für jedes Wirbeltier lebensnotwendig. Für viele Wirkstoffe, die außerhalb des Zentralnervensystems ihre Wirkung entfalten sollen, ist die Retention an der Blut-Hirn-Schranke ein wichtiges Kriterium für die Zulassung, um die sonst zu erwartenden teilweise erheblichen Nebenwirkungen, insbesondere bei dauerhafter Einnahme eines Medikaments, sicher ausschließen zu können. Andererseits stellt die Blut-Hirn-Schranke bei der Behandlung neurologischer Erkrankungen für viele Verbindungen eine unüberwindliche Barriere dar.G. Miller: Drug targeting. Breaking down barriers. In: Science 297, 2002, S. 1116–1118. PMID 12183610.

Lipophilisierung

Das Diffusionsvermögen eines Moleküls durch die Endothelien der Blut-Hirn-Schranke wird vor allem durch seine Fettlöslichkeit (Lipophilie) und Größe bestimmt. Durch eine Modifizierung des Moleküls mit lipophilen Gruppen kann deshalb eine verbesserte Gehirngängigkeit erreicht werden.M. D. Habgood u. a.: Determinants of passive drug entry into the central nervous system. In: Cell Mol Neurobiol 20, 2000, S. 231–253. PMID 10696512. Ein klassisches Beispiel hierfür ist die Di-Acetylierung des Naturstoffes Morphin zu Diacetylmorphin (Heroin). Heroin (log P=1,12) zeigt gegenüber Morphin (log P=0,2) eine über 25fach höhere Aufnahme im Gehirn (siehe dazu: Tabelle 1).W. H. Oldendorf: Lipid solubility and drug penetration of the blood-brain barrier. In: Proc Soc Exp Biol Med 147, 1974, S. 813–816. PMID 4445171. Entsprechende Ergebnisse werden beim Brain-Uptake-Index (BUI) für radioaktiv markiertes Morphin, Codein und Heroin erhalten, das in die Halsschlagader injiziert wird. Für Morphin liegt der BUI unterhalb der Nachweisgrenze, bei Codein bei 24 % und für Heroin bei 68 %.W. H. Oldendorf u. a.: Blood-brain barrier: penetration of morphine, codeine, heroin, and methadone after carotid injection. In: Science 178, 1972, S. 984–986. PMID 5084666.

Dieses Prodrug-Konzept kann selbst bei peptidischen Wirkstoffen zu einer Verbesserung der Gehirngängigkeit führen.D. Patel u. a.: Peptide targeting and delivery across the blood-brain barrier utilizing synthetic triglyceride esters: design, synthesis, and bioactivity. In: Bioconjug Chem 8, 1997, S. 434–441. PMID 9177851.

Das Konzept versagt allerdings bei Molekülen mit einer molaren Masse größer als 500 g·mol−1, da solche Substanzen aufgrund ihrer Größe nicht mehr die Blut-Hirn-Schranke per Diffusion passieren können. Zudem geht mit der Lipophilisierung eine deutlich schlechtere Löslichkeit des Wirkstoffes einher. Bei der oralen Gabe können aber nur gelöste Wirkstoffe im Gastrointestinaltrakt aufgenommen werden. Die Lipophilisierung bewirkt natürlich auch eine erhöhte Aufnahme in anderen, nicht zerebralen, Zellen. Auch gegen Efflux-Transporter, die den eindiffundierten Wirkstoff wieder aus dem Endothel ausschleusen, ist die Lipophilisierung wirkungslos.

Ausnutzung der Transporter mini|links|L-DOPA (=Levodopa) passiert mittels LAT1-Transporter die Blut-Hirn-Schranke mini|links|Dopamin dagegen kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren

Im Endothel der Blut-Hirn-Schranke sind mehrere Transportsysteme, um das Gehirn mit essentiellen hydrophilen Substanzen zu versorgen. Ein Ansatz, Wirkstoffe in das Gehirn schleusen zu können, ist die Ausnutzung dieser Transporter. Dies wird beispielsweise bei der Therapie der Parkinson-Krankheit angewendet. Daran erkrankte Patienten haben im Gehirn einen Mangel des Neurotransmitters Dopamin. Die Gabe von Dopamin wäre diesbezüglich wirkungslos, da Dopamin die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann. Verabreicht man dagegen Levodopa, eine nicht-proteinogene α-Aminosäure, so wird diese über den LAT1-Transporter dem Gehirn zugeführt und dort anschließend in Dopamin verstoffwechselt. Der LAT1-Transporter gehört zur Familie der LNAA-Transporter (large neutral amino acid).E. Mutschler u. a.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 2008, ISBN 3-8047-1952-X.