Als gastrointestinaler Stromatumor (GIST) wird ein seltener bösartiger Bindegewebstumor (Sarkom) des Magen-Darm-Traktes (Gastrointestinaltrakt, von gr. Gaster „Magen“ und lat. Intestinum „Darm“) bezeichnet. Gastrointestinale Stromatumore treten am häufigsten im Bereich des Magens auf und verursachen unspezifische Beschwerden. Grundlage der Behandlung ist üblicherweise die vollständige chirurgische Tumorentfernung, die unter Umständen durch eine medikamentöse Behandlung mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib ergänzt wird. Die Prognose wird durch Größe, Lymphknotenbeteiligung, Metastasierungsgrad und Differenzierung bzw. der mitotische Aktivität des Tumors bestimmt.
Häufigkeit Die Inzidenz gastrointestinaler Stromatumoren wird in verschiedenen Studien mit zehn bis 20 Neuerkrankungen je einer Million Einwohner und Jahr angegeben. Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 60 bis 70 Jahren. Eine US-amerikanische Studie zeigte eine etwas höhere Erkrankungswahrscheinlichkeit und auch Mortalität bei Afroamerikanern.T. Tran u. a.: The epidemiology of malignant gastrointestinal stromal tumors: an analysis of 1,458 cases from 1992 to 2000. In: Am J Gastroenterol. 2005 Jan;100(1), S. 162–168. PMID 15654796
Lokalisation mini|Relative Häufigkeit gastrointestinaler Stromatumoren in den Abschnitten des GastrointestinaltraktesDer Magen ist mit etwa 60 % der häufigste Manifestationsort eines GIST, gefolgt von Dünndarm (30 %), Colon (< 5 %), Mastdarm und Analkanal (< 5 %) sowie Speiseröhre (3 %).M. Miettinen u. a.: Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. In: Hum Pathol. 2002;33(5), S. 478–483. PMID 12094372 Selten werden auch Tumoren beobachtet, die morphologisch und immunhistochemisch die Kriterien eines GIST erfüllen, aber keinen Bezug zur Wandung des Gastrointestinaltraktes zeigen. Solche Neoplasien werden auch als extragastrointestinale Stromatumoren (eGIST) bezeichnet und müssen von metastatischen Absiedlungen unterschieden werden. Bevorzugte Manifestationsorte von eGISTs sind Mesenterium, großes NetzLlenas-Garcíaet u. a.: Primary extragastrointestinal stromal tumors in the omentum and mesentery: a clinicopathological and immunohistochemical study. In: Hepatogastroenterology. 2008;55(84), S. 1002–1005. PMID 18705316 und Retroperitoneum. Einzelfallberichte dokumentieren das Auftreten von eGISTs an vielen weiteren Lokalisationen (unter anderem Bauchspeicheldrüse,Showalter u. a.: Extra-gastrointestinal stromal tumor of the pancreas: case report and a review of the literature. In: Arch Surg. 2008;143(3), S. 305–308. PMID 18347279 Gebärmutter,Peitsidis u. a.: Extragastrointestinal stromal tumor mimicking a uterine tumor. A rare clinical entity. In: Int J Gynecol Cancer. 2008;18(5), S. 1115–1118. PMID 17986244 Eileiter,Foster u. a.: Reclassification of a tubal leiomyosarcoma as an eGIST by molecular evaluation of c-KIT. In: Gynecol Oncol. 2006;101(2), S. 363–366. PMID 16439005 Ovarien,Belics u. a.: Large gastrointestinal stromal tumor presenting as an ovarian tumor. A case report. In: J Reprod Med. 2003;48(8), S. 655–658. PMID 12971151. Zwerchfell,Yeung u. a.: Malignant extra-gastrointestinal stromal tumour of diaphragm. In: ANZ J Surg. 2008 Oct;78(10), S. 923–924. PMID 18959651 äußeres GenitaleKang u. a.: Extragastrointestinal stromal tumor presenting as a scrotal mass: an unusual case. In: Asian J Androl. 2007;9(2), S. 275–279. PMID 17334596Lam u. a.: Extragastrointestinal stromal tumors presenting as vulvovaginal/rectovaginal septal masses: a diagnostic pitfall. In: Int J Gynecol Pathol. 2006;25(3), S. 288–292. PMID 16810068).
Metastasierung GISTs metastasieren vor allem in die Leber und innerhalb der Bauchhöhle, bilden gelegentlich aber auch Absiedlungen in Knochen, Haut und Weichteilgeweben.Miettinen & Lasota: Gastrointestinal stromal tumors; review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. In: Arch Pathol Lab Med. 2006, 130, S. 1466–1478. PMID 17090188 Ein Lymphknotenbefall wird vergleichsweise selten und offenbar vorwiegend bei jungen Patienten beobachtet.Agaimy & Wünsch: Lymph node metastasis in gastrointestinal stromal tumours (GIST) occurs preferentially in young patients < or = 40 years: an overview based on our case material and the literature. In: Langenbecks Arch Surg. 2009;394(2), S. 375–381. PMID 19104826
Krankheitsursache und -entstehung Die Krankheitsentität wurde erstmals 1983 auf der Grundlage neuer immunhistochemischer Erkenntnisse beschrieben, nachdem GISTs wegen ihrer lichtmikroskopischen Ähnlichkeit mit glattmuskulären oder neuralen Neoplasien früher häufig als Leiomyosarkome, Leiomyome, Leiomyoblastome oder Schwannome eingeordnet worden waren.Mazur & Clark: Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. In: Am J Surg Pathol. 1983;7(6), S. 507–519. PMID 6625048 Neuere Forschungsergebnisse deuten auf eine Abstammung des Tumors von pluripotenten mesenchymalen Stammzellen hin, die Eigenschaften der interstitiellen Cajal-Zellen zeigen.Kindblom u. a.: Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. In: Am J Pathol. 1998;152(5), S. 1259–1269. PMID 9588894 Bei letzteren handelt es sich um in der muskulären Wandung des Magen-Darm-Traktes lokalisierte Zellen mesenchymaler Herkunft, welche sowohl Merkmale glatter Muskulatur wie auch autonomer Nervenzellen zeigen und denen eine Schrittmacherfunktion im Rahmen der gastrointestinalen Peristaltik zukommt.
Ein maßgeblicher Beitrag zur Abgrenzung der gastrointestinalen Stromatumoren als eigenständige Tumorentität war 1998 der Nachweis von Mutationen des c-Kit-Protoonkogens in diesen Tumoren.S. Mukherjee u. a.: Gastrointestinal Stromal Tumors. 4. März 2008.Hirota u. a.: Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. In: Science. 1998;279(5350), S. 577–580. PMID 9438854
Wesentliche Bedingung für die Entstehung der meisten gastrointestinalen Stromatumoren sind gain-of-function (GOF) Mutationen, die zur Bildung konstitutiv aktivierter Wachstumsfaktor-Rezeptoren an der Zelloberfläche führen. Diese entstehen meistens somatisch als Neumutation, kommen aber in seltenen Fällen auch bereits in der Keimbahn vor und sind dann erblich.
Sie betreffen meist den KIT-Rezeptor (ca. 90 %), sowie in einer Minderzahl der Fälle (ca. 5 %) den PDGFA (Platelet derived growth factor A)-Rezeptor. Normalerweise werden diese Rezeptoren erst nach Bindung eines spezifischen Moleküls (Ligand), im Falle des KIT-Rezeptors auch Stammzellfaktor genannt, aktiviert und vermitteln daraufhin ein Signal, das Zellwachstum und -proliferation fördert. Bei bestimmten, durch Mutationen bedingten Strukturänderungen dieser Rezeptoren kommt es jedoch zu deren permanenter Aktivierung auch in Abwesenheit eines Liganden, so dass das Gleichgewicht zwischen Zellwachstum und -proliferation einerseits und Zelltod (Apoptose) andererseits in Richtung der ersteren verschoben wird und ein abnormes Zellwachstum und eine Tumorbildung resultiert.
Bei einem geringen Anteil gastrointestinaler Stromatumoren werden keine bekannten Mutationen gefunden. Man spricht hier vom Wildtyp des Tumors; die an der Tumorentstehung beteiligten Mechanismen bleiben in diesen Fällen unverstanden.
Assoziation mit anderen Erkrankungen und familiäre Formen In einem kleinen Anteil der Fälle kann eine Beziehung zu erblichen Erkrankungen bestehen.
Beim seltenen familiären GIST-Syndrom liegen konstitutiv aktivierende Mutationen in den Genen KIT oder PDGFA bereits in der Keimbahn der Betroffenen vor, d. h. auch in deren Keimzellen (Spermien bzw. Eizellen), so dass sie auf Kinder weitervererbt werden können. In den bislang beobachteten Fällen lag dabei meist ein autosomal-dominanter Vererbungsmodus vor, so dass Nachkommen eines Betroffenen mit einer 50%igen Wahrscheinlichkeit ebenfalls zu Trägern des defekten Genes werden. Familiäre c-KIT-Mutationen haben dabei neben einer erhöhten Inzidenz von GISTs offenbar eine variable Begleitsymptomatik (verstärkte Hautpigmentierung, Nävi, Urticaria pigmentosa) zur Folge.Antonescu: Gastrointestinal stromal tumor (GIST) pathogenesis, familial GIST, and animal models. In: Semin Diagn Pathol. 2006;23(2), S. 63–69. PMID 17193819
Im Falle des seltenen, gleichfalls autosomal-dominant erblichen Carney-Stratakis-Syndroms wird eine Assoziation mit GISTs und Paragangliomen beobachtet. Ursächlich sind hier Mutationen von Genen, die für Untereinheiten der Succinatdehydrogenase (SDH) kodieren.Carney & Stratakis: Familial paraganglioma and gastric stromal sarcoma: a new syndrome distinct from the Carney triad. In: Am J Med Genet. 2002 1;108(2), S. 132–139. PMID 11857563Pasini u. a.: Clinical and molecular genetics of patients with the Carney-Stratakis syndrome and germline mutations of the genes coding for the succinate dehydrogenase subunits SDHB, SDHC, and SDHD. In: Eur J Hum Genet. 2008;16(1), S. 79–88. PMID 17667967
Zusätzlich wird eine erhöhte Inzidenz von GISTs bei Patienten mit einer Neurofibromatose Typ 1, die Mutationen im NF1-Gen aufweisen, beobachtet.
Da bei allen diesen erblichen Formen die ursächliche Mutation bereits bei Geburt und in allen Körperzellen vorliegt, manifestieren sich familiäre GIST-Formen häufiger im jüngeren Lebensalter und zuweilen multizentrisch. In diesem Zusammenhang wurden Cajal-Zell-Hyperplasien als mögliche Vorläuferläsionen des GIST beschrieben. Daneben gibt es Hinweise darauf, dass GIST-Patienten in vermehrtem Umfang gleichzeitig an weiteren malignen Tumoren erkranken (z. B. Adenokarzinome von Dickdarm und Magen, Lymphome des Magens).Ł. Liszka u. a.: Coexistence of gastrointestinal stromal tumors with other neoplasms. In: J Gastroenterol. 2007;42(8), S. 641–649. PMID 17701127.Agaimy u. a.: Occurrence of other malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumors. In: Semin Diagn Pathol. 2006;23(2), S. 120–129.
Bei der nicht erblichen Carney-Trias wird eine Assoziation von GISTs, Paragangliomen und Chondromen der Lunge beobachtet.Carney u. a.: The triad of gastric leiomyosarcoma, functioning extra-adrenal paraganglioma and pulmonary chondroma. In: N Engl J Med. 1977;296(26), S. 1517–1518. PMID 865533
Symptome Die durch GIST verursachten Symptome sind unspezifisch. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestehen bei etwa 75 % der Patienten Beschwerden. Hierzu zählen Bauchschmerz (36 %), gastrointestinale Blutungen (25 %), eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes (24 %), Verdauungsstörungen (16 %), eine Eisenmangelanämie (15 %), Übelkeit und Erbrechen (12 %) sowie Verstopfung oder Durchfall (9 %). Ein Tumor im Bauch ist nur bei etwa 8 % der Patienten tastbar.Mucciarini u. a.: Incidence and clinicopathologic features of gastrointestinal stromal tumors. A population-based study. In: BMC Cancer. 2007;7, S. 230. PMID 18096058
Diagnostik mini|Ultraschallbild eines histologisch gesicherten gastrointestinalen Stromatumors (GIST, 2-3) ventral der Bauchspeicheldrüse (1). Querschnitt mini|Endoskopie: Gastrointestinaler Stromatumor im Bereich des Magens. Es gibt derzeit keine wegweisenden laborchemischen Untersuchungen, durch die sich die Diagnose eines GIST erhärten oder ausschließen ließe. Auch bildet der Tumor nach derzeitigem Kenntnisstand keine Faktoren, die im Blut nachweisbar und zur Frühdiagnose im Rahmen eines Screenings nutzbar wären.
Die Mehrzahl der GISTs sind einer endoskopischen Untersuchung zugänglich (Ösophagogastroduodenoskopie, Koloskopie), wobei gegebenenfalls die Entnahme einer Biopsie möglich ist.