mini|hochkant=0.9|alt=|Allgemeine Struktur des para-Amino-benzolsulfonamids. R ist ein Organylrest (Alkyl-, Arylgruppe etc.) oder ein Wasserstoffatom.
Sulfonamide (chemisch genauer Sulfanilamide) sind chemische Verbindungen aus der Gruppe der aromatischen Sulfonsäureamide, die sich von der 4-Aminobenzolsulfonsäure (Trivialname Sulfanilsäure) ableiten. Sie zeigen eine antimikrobielle Wirkung; daher werden manche Vertreter als Antibiotika eingesetzt.
Die Wirkung der Sulfonamide bei der Behandlung von Infektionskrankheiten beruht darauf, dass sie als Antimetabolite der p-Aminobenzoesäure (PABA) wirken. Sie hemmen kompetitiv das Enzym Dihydropteroat-Synthase bei der Folsäure-Synthese von Bakterien. Dadurch wird die Bakterienvermehrung eingeschränkt. Eukaryotische (und damit auch menschliche) Zellen werden hiervon nicht beeinträchtigt, da diese keine Folsäure erzeugen. Sulfanilsäure selbst hat keinen nennenswerten Effekt gegen Bakterien, da sie die Membran der Mikroorganismen wegen ihrer hohen Polarität kaum durchdringen kann.
Typische Vertreter sind Sulfamethoxazol, das länger wirksame Sulfadoxin, das Sulfacarbamid mit kürzerer Wirkdauer oder Sulfasalazin, das im Darm nicht aufgenommen wird.
Mit den Sulfonamiden strukturell verwandte Substanzen sind die Sulfonylharnstoffe, die als orale Antidiabetika verwendet werden, und die Thiaziddiuretika.
Herstellung Für die Herstellung der Sulfonamide sind unterschiedliche Synthesen entwickelt worden. Entscheidend für die gewählte Art der Synthese ist die Verfügbarkeit der Ausgangschemikalien und ein einfacher und problemloser Verlauf der Zwischenschritte. Elektrochemische Synthesekonzepte eröffnen Reaktionswege, die teils eine direkte Einführung der Sulfonamid-Gruppe bei weniger drastischen Bedingungen ermöglichen.
Nachfolgend sind als Beispiel für die Herstellung von Sulfonamiden zwei mögliche Synthesen für Sulfapyridin dargestellt.
Kondensation von N-Acetylsulfanilylchlorid mit 2-Aminopyridin und anschließende Hydrolyse der Acetylgruppe:
rahmenlos|hochkant=2.5|alt=|Synthese von Sulfapyridin ausgehend von N-Acetylsulfanilylchlorid
oder als zweite Möglichkeit:
Kondensation von p-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid mit 2-Aminopyridin und anschließende Reduktion der Nitrogruppe:L. F. Fieser, M. Fieser In: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1193.
rahmenlos|hochkant=2.3|alt=|Synthese von Sulfapyridin ausgehend von p-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid
Geschichte
Vorgeschichte: Entwicklung synthetischer Antibiotika Mit der wissenschaftlichen Erforschung und der Synthese von organischen Verbindungen im 19. Jahrhundert begann auch die Suche nach Verbindungen mit antibakteriellen Eigenschaften. Versuche, Bakterien (unmittelbar) abzutöten erfolgten (etwa in der Zeit zwischen 1865 und 1918) zunächst mit Phenol (als „Carbolspray“) und Chininderivaten (wie Vuzin) und Rivanol.Nicolai Guleke: Kriegschirurgie und Kriegschirurgen im Wandel der Zeiten. Vortrag gehalten am 19. Juni 1944 vor den Studierenden der Medizin an der Universität Jena. Gustav Fischer, Jena 1945, S. 14–15. Paul Ehrlich gehörte zu den ersten Chemikern, die systematisch chemische Verbindungen auf ihre Wirkung auf Bakterien untersuchten. Ehrlichs Arbeitsschwerpunkt lag dabei auf Azofarbstoffen und ähnlichen Verbindungen. Nach Untersuchungen mit dem Azofarbstoff Trypanrot und der arsenhaltigen Verbindung Atoxyl vermutete er, dass Strukturen mit Azogruppen (-N=N-) wie auch arsenorganische Verbindungen (-As=As-) besonders geeignet seien.L. F. Fieser, M. Fieser In: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1182. In seinem Labor wurden deshalb viele neue arsenhaltige Verbindungen synthetisiert und überprüft.
Für das 1909 in seinem Labor entwickelte Salvarsan konnte Ehrlich zusammen mit dem japanischen Bakteriologen Sahachiro Hata bis 1910Brockhaus der Naturwissenschaften und der Technik. 4. Auflage. Brockhaus, Wiesbaden 1958, S. 480. die antibakterielle Wirkung gegenüber Spirochäten und Trypanosomen nachweisen. Mit Salvarsan war erstmals eine ursächliche Behandlung und Heilung der Syphilis bei vertretbaren toxischen Nebenwirkungen möglich. Das in Deutschland entwickelte Salvarsan wurde patentiert und als einer der ersten vollsynthetischen Arzneistoffe bekannt. Das Patent wurde im Ersten Weltkrieg von den USA beschlagnahmt und die Verbindung unter dem Namen Arsphenamin weiter verwendet.L. F. Fieser, M. Fieser: In: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1183.
Entwicklung und Einführung der Sulfonamide Bereits 1908 hatte Paul Gelmo mit Sulfanilamid den ersten Vertreter aus der Stoffgruppe der Sulfonamide entwickelt. Heinrich Hörlein, der Sulfonamide mit Azostruktur (-N=N-) bereits als Textilfarbstoffe verwendet hatte,Brockhaus der Naturwissenschaften und der Technik. 4. Auflage. Brockhaus, Wiesbaden 1958, S. 553. war die treibende Kraft hinter einem Forschungsprogramm der I. G. Farben zur systematischen Entwicklung von antibakteriell wirksamen Verbindungen aus der Gruppe der Farbstoffe aus der Steinkohlenteer-Chemie nach dem Vorbild von Ehrlichs Salvarsan.
1932 synthetisierten die Chemiker Fritz Mietzsch und Josef Klarer innerhalb dieses Programms ein Sulfonamid, das später unter dem Markennamen Prontosil bekannt wurde. Dessen antibakterielle Wirkung wurde von dem Mediziner Gerhard Domagk kurz darauf (im Dezember 1932) entdeckt, der für die I.G. Farben im Bayer-Stammwerk in Wuppertal (Elberfeld) an der medizinischen Wirkung von Azofarbstoffen forschte und mit seinem Labor für experimentelle Pathologie in Elberfeld eng mit den Chemikern zusammenarbeitete. Außerhalb des lebenden Organismus (in vitro) zeigte sich das zunächst synthetisierte KL 695 weitgehend unwirksam gegen Streptokokken, wohl aber in vivo in Mäusen (KL 695 ging später nicht in klinische Tests). Das Gleiche traf für die kurz darauf synthetisierte und getestete Variante Kl 730 zu, später StreptozonWolf-Dieter Müller-Jahncke: Sulfonamide. In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York 2005, ISBN 3-11-015714-4, S. 1367.Die Entwicklung von Prontosil wird dargestellt in: John Lesch: The first miracle drugs. Oxford UP, 2007, S. 57 ff. und schließlich Prontosil genannt. Insbesondere der Nachweis der Wirkung im Tiermodell war das Verdienst von Domagk, der auch seine an einer Sepsis erkrankte vierjährige Tochter im Dezember 1933 erfolgreich mit dem neuen Arzneimittel behandelte.W-Dieter Müller-Jahncke: Sulfonamide. 2005, S. 1367. Die Entwicklung wurde zunächst so weit wie möglich geheim gehalten,John Lesch: The first miracle drugs. Oxford UP, 2007, S. 82. aber noch Weihnachten 1932 wurde ein Patent beantragt (publiziert erst im Januar 1935).
Erst im Februar 1935Domagk: Beitrag zur Chemotherapie der bakteriellen Infektionen. In: Deutsch. Med. Wochenschrift. Band 61, 15. Februar 1935, S. 250–253; Domagk: Chemotherapie der bakteriellen Infektionen. In Angewandte Chemie. Band 46, 1935, S. 657–667. veröffentlichte Domagk seine Untersuchungen über die medizinische Wirksamkeit von Prontosil und damit erstmals eine Beschreibung der chemotherapeutischen Wirkung von Sulfonamiden. Die Münchener Medizinische Wochenschrift berichtete erstmals 1937 über die therapeutische Wirksamkeit der Sulfonamide.Georg B. Gruber: Hundert Jahre Münchener Medizinische Wochenschrift. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. 1–10, hier: S. 9. 1939 wurde Domagk für sein Werk der Nobelpreis verliehen, den er jedoch wegen der Gesetze zur Zeit des Nationalsozialismus nicht annehmen durfte.Zur Geschichte der Sulfonamide auch John Lesch The miracle drugs. Oxford University Press 2006. Ein Grund der Verzögerung der Entwicklung war die Gegnerschaft der 1933 an die Macht gekommenen Nationalsozialisten zu Tierversuchen.John Lesch: The first miracle drugs. Oxford UP, 2007, Kapitel 4: Into the maelstrom, S. 71 ff.
Der Wirkungsmechanismus von Prontosil wurde 1935 von Jacques Tréfouël, Thérèse Tréfouël, Federico Nitti und Daniel Bovet im Laboratorium von Ernest Fourneau aufgeklärt:J. und Th. Tréfouël, F. Nitti, D. Bovet: Activité du p.aminophénylsulfamide sur l’infection streptococcique expérimentale de la souris et du lapin. In: C. R. Soc. Biol., 23. November 1935, 120, S. 756. Prontosil wird erst im Organismus zur pharmakologisch wirksamen Form, dem Sulfanilamid, verstoffwechselt, was seine Wirkungslosigkeit in vitro erklärt. Später gab es einen Streit darüber, ob auch die Bayer-Wissenschaftler die Bedeutung des Sulfanilamid-Bestandteils für die antibakterielle Wirkung erkannt hatten. Bovet vertrat die Ansicht, dass sie erst durch die Arbeit der französischen Wissenschaftler vom Pasteur-Institut darauf kamen, da sie an einen Zusammenhang von Farbstoffeigenschaften und antibakterieller Wirkung glaubten. Erst 1936 begann die Erprobung in bakteriologischen Laboratorien, klinische Tests bei IG Farben begannen erst im März 1936 und später im Jahr 1936 kam es als Prontosil Album (album für farblos) auf den Markt.John Lesch: The first miracle drugs. Oxford UP, 2007, S. 84. Der britische Bakteriologe Ronald Hare vertrat 1970 dagegen die Auffassung, dass dies schon vorher den Bayer-Wissenschaftlern bekannt war, sie aber nach einer Komponente suchten, die patentierbar war.John Lesch: The first miracle drugs. Oxford UP, 2007, S. 83 f.
Mit den Sulfonamiden waren die ersten Breitspektrumantibiotika verfügbar, die in der Medizin mit Erfolg verwendet wurden. Erst später im Zweiten Weltkrieg ab 1940Brockhaus der Naturwissenschaften und der Technik. 4. Auflage. Brockhaus, Wiesbaden 1958, S. 411. wurde von Florey und Dunn das Penicillin ebenfalls in die medizinische Therapie eingeführt.L. F. Fieser, M. Fieser: In: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1196. wird nicht Dunn, sondern Chain als 2. Forscher angeführt.
Bis Ende der 1930er Jahre wurden über 1000 sulfonamidische Verbindungen synthetisiert. Allerdings sind davon nur wenige pharmakologisch wirksam. Alle bisher geprüften kernsubstituierten Derivate des Sulfanilamids sind völlig unwirksam. Besonders wirksam sind hingegen Verbindungen, die die Struktur:
enthalten.L. F. Fieser, M. Fieser: In: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1191.
Verbreitete Anwendung fanden die Sulfonamide (in Klammern Angabe des Einführungsjahres) Sulfapyridin (1938), Sulfathiazol (1940), Sulfaguanidin (1940), Sulfadiazin (synonym: Sulfapyrimidin, 1941), Phthalylsulfathiazol (1942) sowie Mono- und Dimethyl-Derivate des Sulfathiazins (1943).
Das erste Medikament mit einem Sulfonamid-Wirkstoff war Prontosil (Sulfamidochrysoidin). Sieht man von Prontosil ab, so sind die meisten Sulfonamide sowohl in vitro als auch in vivo wirksam.L. F. Fieser, M. Fieser: Lehrbuch der organischen Chemie. 3. Auflage. Verlag Chemie, Weinheim a. d. Bergstraße 1957, S. 1194. Der antibakterielle Wirkmechanismus der Sulfonamide als Antimetabolite wurde 1940 von Donald D. Woods und Paul Fildes aufgeklärt.