Lysosomale Speicherkrankheiten (LSK) sind eine Gruppe von etwa 45 erblich bedingten Stoffwechselerkrankungen, die durch Fehlfunktionen im Lysosom ausgelöst werden. Die Erkrankungen sind monogenetisch.H. I. Huppertz: Welche Chancen eröffnet die Enzymersatztherapie? In: Zeitschrift für Rheumatologie, Band 65, 2006, S. 44–45. In der angelsächsischen Fachliteratur wird meist der Begriff Lysosomal Storage Diseases (LSDs) verwendet.
Beschreibung Das Lysosom ist ein in den meisten Körperzellen vorhandenes Zellorganell. Die wichtigste Aufgabe des Lysosoms ist der Abbau („Verdauung“) von körperfremden, aber auch körpereigenen Substanzen. Bei diesen Substanzen handelt es sich um Makromoleküle wie Proteine, Polysaccharide, Nucleinsäuren und Lipide. Der Abbau wird durch eine Reihe von Enzymen katalysiert. Bei den Enzymen handelt es sich um hydrolysierende (aufspaltende) Enzyme, sogenannte Hydrolasen wie beispielsweise Proteasen, Nukleasen und Lipasen.
Ist die Aktivität eines dieser Enzyme deutlich herabgesetzt, das heißt, das Enzym kann den Abbau eines Makromoleküls nicht mehr oder nur erheblich langsamer katalysieren, so reichern sich die abzubauenden Makromoleküle zunächst in der Zelle an. Ab einer bestimmten Konzentration können sie über die Plasmamembran unkontrolliert in die extrazelluläre Matrix gelangen und sich so im gesamten Organismus anreichern.
Die Ursache für eine verminderte Enzymaktivität kann ein Regulationsproblem oder ein Defekt im Genom des betroffenen Patienten sein. Im letzteren Fall kann das codierende Gen durch Mutation so verändert sein, dass das Enzym in seiner Sekundär- oder Tertiärstruktur verändert ist und es weniger wirksam ist. Der genetische Defekt kann an die nächste Generation weitergegeben werden. Je nach Erbgang bedeutet die Weitergabe des Gendefektes nicht automatisch eine Erkrankung der Nachkommen. Mukopolysaccharidose Typ II (Morbus Hunter) und Morbus Fabry werden X-chromosomal, alle anderen autosomal-rezessiv vererbt.
Von der reduzierten Enzymaktivität sind meist die Organe Leber, Milz und Haut, aber auch das Nervensystem, Knorpel und Knochen betroffen.
Neben der reduzierten Enzymaktivität können auch fehlende oder defekte Membrantransporter zu einer Anreicherung (Speicherung) von Stoffwechselprodukten in der Zelle führen. Dies ist bei etwa fünf der bisher bekannten lysosomalen Speicherkrankheiten der Fall.B. Kösters: Präparative zweidimensionale Trennung von Membranproteinen am Beispiel des humanen lysosomalen Proteoms. Dissertation, Philipps-Universität Marburg, 2001
Der einzelne Defekt im Protein oder Membrantransporter kann zu einem sehr komplexen Krankheitsverlauf führen. Generell werden die lysosomalen Speicherkrankheiten in drei Gruppen eingeteilt: schwere infantile, mittelschwere juvenile und milde adulte Formen.
Prävalenz Die Gesamthäufigkeit aller lysosomalen Speicherkrankheiten liegt bei etwa 1 auf 7500E. Paschke: Projektbeschreibung, meduni-graz.at; abgerufen am 1. Januar 2009 bis 8000 Neugeburten.
Therapie Es besteht die Möglichkeit, gentechnisch erzeugte Enzyme mittels Infusion den betroffenen Patienten zuzuführen. Die Enzymersatztherapie (ERT) ist bei einigen Krankheiten wie beispielsweise Morbus Hunter (Idursulfase) oder Morbus Gaucher (Imiglucerase) mittlerweile ein etabliertes Verfahren. Daneben hat sich bei einigen Syndromen die Stammzelltransplantation bewährt.
Die Enzymersatztherapie bietet nur für innere Organe und Bindegewebe eine Behandlungsmöglichkeit. Im Fall von Knochengewebe oder im Bereich des Zentralnervensystems versagt sie, denn die Blut-Hirn-Schranke stellt für Enzyme eine unüberwindbare Barriere dar. In solchen Fällen können niedermolekulare Verbindungen, die eine Neubildung der im Lysosom nicht abbaubaren Makromoleküle verhindern oder zumindest reduzieren, einen Therapieansatz darstellen (Substratreduktionstherapie (SRT)).
Ein weiterer Therapieansatz ist die Chaperon-Therapie. Mit ihr sollen die defekten Enzyme in vivo aktiviert werden. Als Wirkstoff sollen dabei zuckerähnliche Substanzen zum Einsatz kommen, die positiv auf die richtige Faltung der Enzyme einwirken und so die Aktivität der Enzyme erhöhen, beziehungsweise deren Abbau im Proteasom im Rahmen der Proteinqualitätskontrolle verhindern. Der Name ist insofern irreführend, als dass lediglich die Funktion eines Chaperons (einer Klasse von Proteinen, die ebenfalls bei der Faltung von Polypeptidketten beteiligt sind) imitiert werden soll, aber tatsächlich Iminoaldite (pharmakologische Chaperone) statt der körpereigenen molekularen Chaperonen verwendet werden. Die Wirksamkeit dieser Wirkstoffklasse wird derzeit bei Morbus GaucherM. Beck: In: Newsletter Villa Metabolica, 3, 2008. und Morbus Fabry (Migalastat, in klinischer Phase III) erprobt. Es ist noch kein zugelassener Wirkstoff erhältlich.
Ein vielversprechender zukünftiger, aber noch weitgehend in den Anfängen befindlicher, Therapieansatz ist die Gentherapie.unbekannt: In: Ärzte-Woche, 41, 2003.
Die Einzelkrankheiten Syndrom Enzym/Transporter Chromosom/Genlocus (Gen) PrävalenzQuelle für die Prävalenzen der Tabelle: T. Gerstner: (PDF) Universität Heidelberg ICD-10 OMIM Mukopolysaccharidosen Hurler-Pfaundler-Syndrom (MPS I-H) α-L-Iduronidase 4q16.3 E76.0 . Scheie-Krankheit (MPS I-S) α-L-Iduronidase4q16.3 . Hurler-Scheie-Syndrom (MPS I-H/S) α-L-Iduronidase4q16.3 E76.0 . Hunter-Syndrom (MPS II) Iduronat-2-Sulfatase Xq27.3-28 1:136.000 E76.1 . Sanfilippo-Syndrom Typ A (MPS IIIA) Heparansulfatsulfamidase (SGSH) 17q25.3 1:114.000 E76.2 . Sanfilippo-Syndrom Typ B (MPS IIIB) α-N-Acetylglukoseamidase (NAGLU)17q21 1:211.000 E76.2 . Sanfilippo-Syndrom Typ C (MPS IIIC) Acetyl-CoA α-Glukosaminid-N-Acetyltransferase (HGSNAT) 8p11.1 1:1.407.000 E76.2 . Sanfilippo-Syndrom Typ D (MPS IIID) N-Acetyl-Glukosamin-6-Sulfatsulfatase (GNS) 12q14 1:1.056.000 E76.2 . Morquio-Syndrom Typ A (MPS IVA) N-Acetyl-Glukosamin-6-Sulfatsulfatase 16q24.3 1:169.000 E76.2 . Morquio-Syndrom Typ B (MPS IVB) β-Galactosidase 3p21.3 E76.2 . Morquio-Syndrom Typ C (MPS IVC) E76.2 . Maroteaux-Lamy-Syndrom (MPS VI) Arylsulfatase B 5q11-13 (ARSB) 1:235.000 E76.2 . Sly-Syndrom (MPS VII) β-Glucuronidase 7q21.1-11 1:2.111.000 E76.2 . Mukolipidosen (ML) 1:325000 Sialidose Typ II (ML Typ I) Neuraminidase 6p21.3 1:>4.200.000 E77.1 . I-Zellkrankheit (ML Typ IIα/β) Phosphotransferase 12q23.3 (GNPTAB) 1:330.000 (inkl. ML III) E77.0 . Pseudo-Hurler-Polydystrophie (ML Typ IIIα/β) Phosphotransferase12q23.3 (GNPTAB) 1:330.000 (inkl. ML II) E77.0 . Sialolipidose (ML Typ IV) Mucolipin-1 19p13.3-p13.2 (MCOLN1) E75.1 . Sphingolipidosen GM1-Gangliosidose Typ I β-Galactosidase 3p21.3 (GLB1) 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 . GM1-Gangliosidose Typ II β-Galactosidase3p21.3 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 . GM1-Gangliosidose Typ III β-Galactosidase3p21.3 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 . Tay-Sachs-Syndrom β-Hexosaminidase A 15q23-24 (HEXA) 1:201.000 E75.0 . Sandhoff-Krankheit β-Hexosaminidase A & B 5q13 (HEXB) 1:130.000 E75.0 . Tay-Sachs-Syndrom AB Variante (GM2-Aktivator-Mangel) GM2-Aktivator5q31.3-q33.1 E75.0 . Morbus Fabry α-Galactosidase Xq22 (GLA) 1:117.000 E75.2 . Morbus Gaucher Typ I Glucocerebrosidase 1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 . Morbus Gaucher Typ II Glucocerebrosidase1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 . Morbus Gaucher Typ III Glucocerebrosidase1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 . Morbus Gaucher Typ IIIC Glucocerebrosidase1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 . Morbus Gaucher perinatal letal Glucocerebrosidase1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 . Metachromatische Leukodystrophie (MLD) Arylsulfatase A 22q13.3 (ARSA) 1:92.000 E75.2 . Saposin-B-Mangel Saposin B 10q22.1 (PSAP) . Morbus Krabbe Galactosylceramidase 14q31 (GALC) 1:201.000 E75.2 . Morbus Krabbe atypisch, SAPOSIN-A-Mangel Saposin A10q22.1 (PSAP) . Niemann-Pick-Krankheit Typ A Sphingomyelinase 11p15.4-p15.1 (SMPD1) 1:218.000 (A+B zusammen) E75.2 . Niemann-Pick-Krankheit Typ B Sphingomyelinase11p15.4-p15.1 (SMPD1) 1:218.000 (A+B zusammen) E75.2 . Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 NPC1-Protein 18q11-q12 (NPC1) 1:211.000 E75.2 . Niemann-Pick-Krankheit Typ C2 NPC2-Protein 1424.3 (NPC2) E75.2 . Morbus Gaucher Saposin-C-Mangel Saposin C10q22.1 (PSAP) E75.2 . Farber-Syndrom saure Ceramidase 8p22-p21.3 (ASAH) E75.2 . Multipler Sulfatase-Mangel Fgly-Generating Enzyme3p26 (SUMF1) 1:407.000 E75.2 . Oligosaccharidosen α-Mannosidose α-Mannosidase 19cen-q12 (MAN2B1) 1:1.056.000 E77.1 . β-Mannosidose β-Mannosidase 4q22-q25 (MANBA) E77.1 . Fukosidose α-Fucosidase 1p34 (FUCA1) 1:2.000.000 E77.1 . Aspartylglukosaminurie Aspartylglukosaminidase4q32-33 (AGA) 1:2.111.000 E77.1 . Morbus Schindler Typ I α-Galactosaminidase 22q11 (NAGA) 1:528.000 E74.2 . Sialinsäure-Speicherkrankheit infantil (ISSD) Sialinsäure-Transporter (Sialin) 6q14-15 (SLC17A5) 1:500.000 E77.1 . Sialinsäure-Speicherkrankheit adult (Salla-Krankheit) Sialinsäure-Transporter (Sialin)6q14-15 (SLC17A5) 1:500.000 E77.1 . Galaktosialidose (Goldberg-Syndrom) Protektives Protein 20q13.1 (GLB2) E77.8 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 1 Palmitoyl-Thio-Esterase 1p32 (CLN1) E75.4 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 2 Tripeptidyl-Peptidase 1 11p15.5 (TPP1) E75.4 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 3 (Batten-Syndrom) 16p12.1 (CLN3) E75.4 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4A E75.4 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4B E75.4 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 5 13q21.1-q32 (CLN5) E75.4 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 6 15q21-q23 (CLN6) E75.4 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 7 4q28.1-q28.2 (MFSD8) E75.4 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 8 8p23 (CLN8) E75.4 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 8 (nordische Epilepsie)8p23 (CLN8) E75.4 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 9 E75.4 . Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 1011p15.5 (CTSD) E75.4 . Andere Pyknodysostose Cathepsin K 1q21 (CTSK) 1:146.000 Q78.2 . Morbus Pompe Lysosomale α-Glucosidase 17q25.2-3 (GAA) 1:192.000 E74.0 . Cystinose, nephropathisch Cystin-Transporter17p13 (CTNS) 1:528.000 E72.0 . Cystinose, adulte, nicht nephropathisch Cystin-Transporter17p13 (CTNS) 1:528.000 E72.0 . Wolman-Krankheit/CESD lysosomale saure Lipase 10q23.2–23.3 (LIPA) 1:700.000 E75.5 .
Literatur A. Mehta, M. Beck, A. Linhart, G. Sunder-Plassmann, U. Widmer: History of lysosomal storage diseases: an overview. Oxford PharmaGenesis, 2006, PMID 21290707 E. J. Bonten, u. a.: Targeting macrophages with baculovirus-produced lysosomal enzymes: implications for enzyme replacement therapy of the glycoprotein storage disorder galactosialidosis. In: FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, Band 18, Nummer 9, Juni 2004, S. 971–973; . doi:10.1096/fj.03-0941fje. PMID 15084520.
Weblinks
icld-hamburg.de – Internationales Centrum für lysosomale Speicherkrankheiten (ICLD) in Hamburg.
Einzelnachweise