Denosumab ist ein biotechnologisch hergestellter monoklonaler Antikörper, der im Signalweg im Knochenstoffwechsel wirkt. Indem er an das Protein RANK-Ligand (RANKL) bindet, hemmt er sowohl die Bildung von knochenresorbierenden Zellen (Osteoklasten) aus ihren Vorläuferzellen als auch ihre Funktion und Lebensdauer. Dadurch wird der Knochenabbau verlangsamt. Denosumab wird angewendet zur Behandlung von Knochenschwund (Osteoporose) bei Frauen und bei Männern mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche (Präparatename Prolia u. a.). Es wird ferner eingesetzt, um knochenbezogenen Komplikationen im Rahmen einer Krebsbehandlung vorzubeugen sowie zur Behandlung von inoperablen Riesenzelltumoren des Knochens (Präparatename Xgeva u. a.).
Wirkweise mini|hochkant=2|Schematische Darstellung der Wirkung von Denosumab (rot) im RANK/RANKL/OPG-System. Eine Vielzahl von Stoffen (links, hellbraun) wirkt auf die Synthese von OPG und RANKL in den Osteoblasten. (A) Osteoklastenbildung und -aktivierung durch RANKL. (B) Wirkung von Denosumab durch Bindung an RANKL. Nach Josse (2009),R.G. Josse: The Role of RANK/RANKL/OPG Pathway in Bone Loss: New Insights. CGS Annual Scientific Meeting: Satellite Symposium, 2009 (https://www.healthplexus.net/article/bone-biology-and-role-rankranklopg-pathway). Ringe (2011),J.D. Ringe: Denosumab – das erste Biologikum in der Osteoporosetherapie. In: Arzneimitteltherapie, Bd. 29, 2011, S. 142–148. modifiziert.CFU-M = Colony forming unit-macrophage (Makrophagen-Vorläufer), OPG = Osteoprotegerin, RANK = Receptor activator of nuclear factor κB,
RANKL = RANK-Ligand.
Die regelmäßige Erneuerung der Knochenmatrix beruht auf einem komplexen Zusammenspiel spezieller Knochenzellen: Neben Osteoklasten zum Knochenabbau und Osteoblasten für den Knochenaufbau spielen auch Osteozyten und so genannte „Lining cells“ eine Rolle. Für deren unterschiedliche Aktivitäten besteht eine fein abgestimmte Koordination der Signalübertragung auf komplexen intrazellulären Kommunikationspfaden.
Die Osteoblasten bilden ein Protein, den so genannten Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand (RANKL), der als Signalüberträger von Osteoblasten zu Osteoklasten gilt. RANKL bindet an seinen auf der Oberfläche von Präosteoklasten lokalisierten Rezeptor RANK, einem Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie, wandelt die Vorläuferzellen in Osteoklasten um und erhöht damit die Aktivität und das Überleben der auf die Knochenresorption spezialisierten Zellen. RANKL stellt demzufolge den primären Mediator von Knochenabbau dar. Zuviel Knochenabbau führt langfristig zu Osteoporose.
Um seinen Effekt zu modulieren und die physiologische Balance aufrechtzuerhalten, sezernieren die Osteoblasten ein weiteres Protein – das Osteoprotegerin (OPG), das als „Abfang“-Rezeptor agiert. OPG bindet an RANKL, hindert ihn dadurch, mit RANK zu interagieren und steuert so Intensität und Dauer der RANKL-induzierten Osteoklastenfunktion.
Die Entschlüsselung dieses RANK/RANKL/OPG-Pfades, an der das amerikanische Biotech-Unternehmen Amgen zusammen mit anderen wissenschaftlichen Labors seit Mitte der 1990er Jahre gearbeitet hat, ermöglichte die Entwicklung eines klinisch einsetzbaren RANKL-Inhibitors: Denosumab, ein humaner monoklonaler IgG2-anti-RANKL-Antikörper, der die Effekte von OPG imitiert. Im Gegensatz zu OPG ist Denosumab hochselektiv, d. h. der Antikörper bindet nicht an andere Vertreter der TNF-Familie und ermöglicht dadurch die spezifische Inhibierung der RANKL-Aktivität. Ein wichtiger Vorteil der Antikörper-Gabe liegt zudem darin, dass es – anders als bei dem früher zur RANKL-Hemmung diskutierten rekombinanten OPG – nicht zu einer Immunsensibilisierung gegen OPG kommt. Denosumab bindet mit sehr hoher Affinität an RANKL.
Eigenschaften Denosumab ist ein humaner IgG2-Antikörper, der aus zwei schweren Ketten zu je 447 Aminosäuren und zwei leichten Ketten des kappa-Typs zu je 215 Aminosäuren besteht. Am Asparagin-298 ist das Protein glycolysiert. Der Wirkstoff wird rekombinant in einer Zelllinie aus Ovarien des Chinesischen Zwerghamsters (CHO-Zellen) hergestellt.
Therapeutischer Einsatz Anwendungsgebiete Die Anwendungsgebiete von Denosumab (Prolia, 60 mg Fertigspritze) umfassen:Prolia: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand Juli 2025. Abgerufen am 28. Januar 2026. Behandlung von Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche Behandlung von Osteoporose bei Männern, verursacht durch Hormontherapie bei Prostatakrebs Behandlung von Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glucocorticoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko In den USA ist darüber hinaus dieLabel Prolia, Stand Mai 2025. Abgerufen am 27. Januar 2026. Behandlung zur Erhöhung der Knochenmasse bei Frauen mit hohem Frakturrisiko unter einer adjuvanten Therapie mit Aromataseinhibitoren bei Brustkrebs zugelassen. Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion alle sechs Monate.
Weitere Anwendungsgebiete von Denosumab (Xgeva, 120 mg Durchstechflasche/Fertigspritze) sind:Xgeva: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand Juli 2025. Abgerufen am 28. Januar 2026. Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens In den USA besteht außerdem die Zulassung zur Behandlung von Hyperkalzämie bei malignen Erkrankungen, die auf eine Bisphosphonattherapie nicht ansprechen.Label Xgeva, Stand Mai 2025. Abgerufen am 27. Januar 2026. Die Gabe erfolgt subkutan alle vier Wochen.
Klinische Studien In zwei multizentrischen doppel-blinden randomisierten Placebo-kontrollierten Studien wurde Denosumab (60 mg alle sechs Monate subkutan injiziert) bezüglich der Minderung osteoporotischer Frakturen überprüft. Bei 734 Männern (mittlere 75,3 Jahre) unter Anti-Androgen-Therapie wegen eines Prostata-Krebses zeigte sich nach zwei Jahren ein Anstieg der Knochendichte um 5,6 % im Vergleich zu einer Knochendichteminderung um 1,0 % in der Placebo-Gruppe. Es traten in 1,5 % Wirbelkörperfrakturen auf, im Vergleich zu 3,9 % in der Placebogruppe (Relative Risikoreduktion 62 %).
Die zweite Studie („FREEDOM Trial“) umfasste 7868 Frauen nach der Menopause zwischen 60 und 69 Jahren mit Osteoporose. Eine Wirbelkörperfraktur trat binnen 36 Monaten bei 2,3 % auf, in der Placebo-Gruppe bei 7,2 % (Relative Risikoreduktion 68 %). Oberschenkelschaftbrüche traten bei 0,7 % versus 1,2 % in der Placebo-Gruppe auf (Relative Risikoreduktion 40 %). Das Risiko eines Knochenbruchs konnte in beiden Studien somit in der gleichen Größenordnung gesenkt werden wie bei Zoledronat und Teriparatid, und etwas mehr als bei den oralen Aminobisphosphonaten.
Die Forscher des Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) in Wien stellten 2010 fest, dass das Protein RANKL, eigentlich ein Schlüsselmolekül des Knochenstoffwechsels, auch für die Entstehung von hormonabhängigem Brustkrebs verantwortlich ist. (PDF) IMBA Presseinformation vom 29. September 2010.
Unerwünschte Wirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen sind Harnwegsinfektionen, obere Atemwegsinfektionen, grauer Star, Verstopfung, Ausschlag, Ischias und Gelenkschmerzen. Europäische Arzneimittelagentur (EMA); abgerufen am 1. Dezember 2011. Europäische Arzneimittelagentur (EMA); abgerufen am 1. Dezember 2011.
In einer kleineren Studie wurde zwar ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen und für schwere Infektionen gefunden, dies war jedoch statistisch nicht signifikant.MR McClung, EM Lewiecki, SB Cohen et al.: Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. In: New England Journal of Medicine, 2006, 354 (8), S. 821–831, PMID 16495394. Der Freedom-Trial von Cummings et al. mit Frauen, die an Osteoporose leiden, zeigte signifikant höhere Raten von Ekzemen und von Krankenhauseinweisungen wegen Hautinfektionen. Ein möglicher Zusammenhang besteht darin, dass RANKL als Ziel von Denosumab auch auf Immunzellen exprimiert wird, die Bedeutung von RANKL dort jedoch bisher nicht bekannt ist.S. Khosla: Increasing options for the treatment of osteoporosis. In: New England Journal of Medicine, 2009, 361 (8), S. 818–820, PMID 19671654.
Im September 2012 verschickte der Hersteller Amgen einen Rote-Hand-Brief zu einer schweren symptomatischen Hypokalzämie (einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang) bei Patienten, die mit Xgeva behandelt wurden. Im Februar 2013 informierte der Hersteller in einem Rote-Hand-Brief bezüglich des Risikos atypischer Femurfrakturen bei Patienten, die mit Prolia behandelt wurden. Eine weitere Information im September 2014 betraf Kieferosteonekrose als potentielle Nebenwirkung. Aus diesem Grund soll bei entsprechenden Risikofaktoren vor der Erstgabe eine zahnärztliche Untersuchung erfolgen. Nach der Gabe von Denosumab darf eine Zahnextraktion nur unter antibiotischer Abschirmung mit plastischem Wundverschluss erfolgen.Rote-Hand-Brief von Amgen im September 2014: Wichtige aktualisierte Informationen für Angehörige der medizinischen Heilberufe, um die Risiken für das Auftreten von Kieferosteonekrosen und Hypokalzämien zu minimieren, www.akdae.de, 3. September 2014.
Nach Absetzen des Medikamentes wurde ein Reboundeffekt beobachtet. Aus diesem Grund wird von der DVO im Anschluss an die Therapie mit Prolia die Gabe von Zoledronat empfohlen.
Zulassung Erstanbieterpräparate Denosumab wurde unter dem Handelsnamen Prolia (Hersteller: Amgen) im europäischen Wirtschaftsraum (EWR) im Mai 2010 und in den USA im Juni 2010 zunächst für die Behandlung der Osteoporose bei Frauen (EWR, USA) und des Knochenschwunds bei Männern unter Hormonablationstherapie (EWR) mit erhöhtem Knochenbruchrisiko zugelassen.EU/1/10/618, abgerufen am 27. Januar 2026. Erweitert wurde die Zulassung um die Behandlung von Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche in den USA im Jahr 2012, in der EU 2014,Prolia, denosumab:Summary of opinion (post authorisation), 25. April 2014. in der Schweiz 2015.Prolia, Amgen, Bundesamt für Gesundheit BAG, 1. September 2015.
Für den onkologischen Bereich wurde Denosumab unter dem Handelsnamen Xgevia (ebenfalls von Amgen) zugelassen, und zwar 2010 in den USA und 2011 im EWR zur Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen durch solide Tumoren.„Neue Arzneimittel“ XGEVA®. (PDF; 361 kB) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ); abgerufen am 1. Dezember 2011. (Archivlink) Es folgte im Juni 2013 in den USA und im September 2014 für den EWR die Zulassung zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens.Xgeva, denosumab: Summary of opinion (post authorisation). 24. Juli 2014. Denosumab ist das erste von der FDA zugelassene Medikament für diese seltene Erkrankung.FDA Approves Amgen’s XGEVA® (denosumab) For The Treatment Of Giant Cell Tumor Of Bone. Pressemitteilung, 13. Juni 2013.
Biosimilars Seit März 2025 erhielten zahlreiche Denosumab-Biosimilars in den USA und in der EU Zulassungen, für die Indikationen sowohl von Prolia als auch von Xgeva.
Prolia-Biosimilars sind etwa Acvybra, Bildyos, Conexxence, Evfraxy, Izamby, Jubbonti, Junod, Kefdensis, Obodence, Osqay, Osvyrti, Ponlimsi, Rolcya, Stoboclo, Vysribli, Wyost und Zadenvi.
Xgeva-Biosimilars sind etwa Bilprevda, Bomyntra, Degevma, Denbrayce, Enwylma, Jubereq, Osenvelt, Vevzuo, Wyost, Xbonzy, Xbryk, Yaxwer und Zvogra.
Verordnung mini|hochkant=1.65|Verordnungen von Denosumab (rot) und speziellen anderen Osteoporosemitteln zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherungen in Deutschland (in Mio. Tagesdosen [DDD], Zeitraum 2009 bis 2023, Quellen: Arzneiverordnungs-Report Kapitel „Osteoporose, Calcium- und Phosphatregulation“, Arzneiverordnungs-Report 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020 ,2021, 2022, 2023, 2024. Springer-Verlag.)