Methylphenidat (kurz: MPH; Handelsname u. a. Ritalin, Medikinet, Concerta) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Phenylethylamine. Es besitzt eine stimulierende Wirkung und wird heute hauptsächlich zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und seltener auch bei Narkolepsie („Schlafkrankheit“) eingesetzt.
Es wirkt über die Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in den Schaltstellen des zentralen Nervensystems, wodurch sich diese Botenstoffe dort anreichern. Typischerweise wird Methylphenidat als Tablette verabreicht und bei ADHS unter langsamer Dosissteigerung bis zur individuell optimalen Dosierung gegeben – und nur wenn andere therapeutische Maßnahmen unzureichend sind. Die Wirkung tritt nach 30 Minuten ein und hält je nach Verabreichungsform ca. 4 bis 12 Stunden an. Häufige Nebenwirkungen sind verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Nervosität und Übelkeit. Missbräuchlich wird es laut Medienberichten mit dem Ziel erhöhter geistiger Leistungsfähigkeit verwendet.
In Deutschland ist Methylphenidat als verkehrs- und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel eingestuft.
Geschichte Methylphenidat wurde erstmals 1944 von Leandro Panizzon synthetisiert, einem Angestellten der schweizerischen Gesellschaft für Chemische Industrie Basel (kurz Ciba; aufgegangen in Novartis). Zu der damaligen Zeit war es auch üblich, Selbstversuche mit neu entwickelten Substanzen durchzuführen – daher probierten Leandro Panizzon und seine Ehefrau Marguerite („Rita“) Methylphenidat aus. Besonders beeindruckt war Marguerite davon, dass sich ihre Leistung im Tennisspiel nach Einnahme von Methylphenidat steigerte. Von ihrem Spitznamen Rita leitet sich der bekannte Handelsname Ritalin für Methylphenidat ab.Jörg Auf dem Hövel: Stefan und die Geschichte vom Ritalin. heise.de
Ritalin wurde am 6. Oktober 1954 von Ciba auf dem deutschsprachigen Markt eingeführt.Psychopharmaka Zeittafel. Das Medikament wurde in Deutschland zunächst rezeptfrei abgegeben, 1971 aber dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt.
Pharmakologie Methylphenidat wirkt anregend und aufregend (psychoanaleptisch). Es unterdrückt Müdigkeit und steigert kurzfristig die körperliche Leistungsfähigkeit. Normalerweise bei körperlicher Überlastung auftretende Warnsignale wie Schmerz und Erschöpfungsgefühl werden vermindert. Es hemmt zudem den Appetit.
Wirkungsweise mini|hochkant=2.4|Die Signalübertragung vom Axon eines Neurons (oben) zum Dendriten eines anderen Neurons (unten) wird normalerweise nach einer Erregung rasch wieder beendet. Dazu befördern Transporter den ausgeschütteten Neurotransmitter zurück in die Präsynapse. Methylphenidat blockiert nun diese Transporter und damit die Wiederaufnahme der Neurotransmitter. Dadurch reichern sich diese im Spalt zwischen den Zellen an und können länger an den Rezeptoren wirken. Als Konsequenz wird die Signalübertragung von Zelle zu Zelle erhöht und verstärkt.
Methylphenidat hemmt die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin, indem es deren Transporter in ihrer Funktion blockiert. Diese Transporter sitzen in der Zellmembran der präsynaptischen Nervenzellen und dienen einer schnellen Wiederaufnahme der Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt. Infolge der Wiederaufnahmehemmung (Reuptake-Inhibition) erhöht sich die Konzentration der Botenstoffe und ihre Wirkung hält länger an.
Dies führt zu erhöhtem Signalaufkommen am Rezeptor und unter anderem zu einer Erhöhung des Sympathikotonus. In geringem Maße sorgt Methylphenidat für die Freisetzung von Katecholaminen, aber in erster Linie wird die Erhöhung der Dopaminkonzentration durch Wiederaufnahmehemmung erreicht. Oral eingenommenes MPH entfaltet seine Wirkung vor allem im Striatum (einem Teil der Basalganglien), das die größte Dichte an Dopamintransportern im Gehirn aufweist.Manfred Gerlach: Neuro-/Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter: Grundlagen und Therapie. Springer, 2016, ISBN 978-3-662-48624-5, S. 296,300, 308, Kapitel 8: Pschostimulanzien und andere Arzneistoffe; books.google.com
Methylphenidat zeigt eine Affinität zum Serotonin-Rezeptor 5-HT1A und 5-HT2B. Eine Wirkung als Agonist konnte nicht nachgewiesen werden. Hinsichtlich der Blockade der Dopamintransporter (DAT) ähnelt MPH in seiner Wirkung dem Kokain. Beide Substanzen unterscheiden sich jedoch stark in ihrer Anflutgeschwindigkeit (je nach Verabreichungsform) und damit auch ihrem Suchtpotenzial.Nora Volkow u. a.: Methylphenidate and cocaine have a similar in vivo potency to block dopamine transporters in the human brain. In: Life Sciences. 65. Jg., Nr. 1, 1999, S. 7–12. PMID 10403500.
Was die Auswirkungen von Langzeitanwendungen angeht, so gibt es deutliche Hinweise, dass sie in der Regel mit einer andauernden Normalisierung der betroffenen Gehirnstrukturen – sowohl in Anatomie als auch Funktion – verbunden sind.L. J. Schweren, P. de Zeeuw, S. Durston: MR imaging of the effects of methylphenidate on brain structure and function in attention-deficit/hyperactivity disorder. In: European neuropsychopharmacology: the journal of the European College of Neuropsychopharmacology, Oktober 2013, Band 23, Nummer 10, S. 1151–1164: doi:10.1016/j.euroneuro.2012.10.014, PMID 23165220 (Review).T. J. Spencer, A. Brown, L. J. Seidman, E. M. Valera, N. Makris, A. Lomedico, S. V. Faraone, J. Biederman: Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies. In: The Journal of clinical psychiatry, September 2013, Band 74, Nummer 9, S. 902–917; doi:10.4088/JCP.12r08287, PMID 24107764, (Review).
Struktur-Wirkungsbeziehungen Methylphenidat gehört nicht zu den klassischen Phenethylaminen, ist aber ein indirektes Sympathomimetikum mit zentraler Wirkung. Die chemische Struktur ähnelt teilweise dem Ethanolamingrundgerüst der Katecholamine.
Zur Ergründung von Struktur-Wirkungsbeziehungen wurden zahlreiche MPD-Analoga synthetisiert. Die Einführung eines einzelnen Bromatoms im Aromaten erhöht am stärksten in meta-Stellung die Hemmung bestimmter Monoamin-Transporter (Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET), Affinitätserhöhung etwa jeweils 20-fach). Wie anderweitig gezeigt, ist die elektrostatische Eigenschaft des Amino-Stickstoffs für die Monoamintransporter-Bindung (MAT-Bindung) von geringer Bedeutung; dass dagegen das räumliche Profil von entscheidendem Einfluss ist, zeigt der Ersatz durch Bausteine ähnlicher räumlicher Gestalt (Isostere). Durch Ringverengung zum Pyrrolidinyl können zum Serotonintransporter affine (SERT-affine) Verbindungen erzeugt werden. Die Estergruppe ist nach bewährtem Muster gegen Alkyle oder Carbonyle austauschbar.
Verstoffwechselung Methylphenidat wird nach oraler Verabreichung rasch und fast vollständig resorbiert. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat keine relevante Wirkung auf die Resorption. In der Leber wird es vor allem durch die Carboxylesterase 1A1 (CES1) zu Ritalinsäure abgebaut. Da MPH kaum über CYP-Enzyme metabolisiert wird, ist die Gefahr von Arzneimittelwechselwirkungen eher gering.
Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe einer rasch freisetzenden Formulierung beträgt 22 ± 8 % für das d-Enantiomer und 5 ± 3 % für das l-Enantiomer, da der Wirkstoff einem starken First-Pass-Effekt unterliegt.
Eine Wirkung setzt nach 30 Minuten ein und die maximale Plasmakonzentration ist nach 2 Stunden erreicht. Methylphenidat wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 2 bis 3 Stunden aus dem Plasma eliminiert und die systemische Clearance beträgt für D-Methylphenidat und für L-Methylphenidat. Die absolute Wirkdauer beträgt etwa 4 Stunden.
Isomerie mini|hochkant=1.5|alt=|Stereoisomere von Methylphenidat. Oben: erythreo-Form, unten: threo-Form Methylphenidat besitzt zwei stereogene Zentren. Es gibt also vier Konfigurationsisomere: (2R,2′R)-Form, (2S,2′S)-Form, (2R,2′S)-Form und die (2S,2′R)-Form. Bei der nicht-stereoselektiven Synthese entstehen die (2R,2′R)-Form und die (2S,2′S)-Form als Racemat in gleicher Menge sowie das Racemat aus der (2R,2′S)-Form und der (2S,2′R)-Form. Arzneilich verwendet werden sowohl das Racemat der threo-Form, das [(2RS,2′RS)-Methylphenidat], als auch die reine D-threo-Form (= Dexmethylphenidat). Letzteres ist hauptsächlich für die pharmakologische Wirkung verantwortlich. Das erythro-Methylphenidat (= (2RS,2′SR)-Methylphenidat) ist in Deutschland als verkehrsfähiges, aber nicht verschreibungsfähiges Betäubungsmittel eingestuft.
Synthese mini|500x500px|alt=|Klassische Syntheseroute von Methylphenidat mini|500px|alt=|Selektive Synthese von threo-Methylphenidat
Für die Herstellung von Methylphenidat sind verschiedene Synthesewege bekannt.Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dieter Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen. Bereits 1944 stellte Pannizon einen Syntheseweg vor, der zu einem Diastereomerengemisch von Methylphenidat führt. Neuere Synthesewege ermöglichen die selektive Herstellung von threo-Methylphenidat oder Dexmethylphenidat.
Synthese nach Pannizon
Die von Pannizon beschriebene Syntheseroute und die zahlreichen bekannten Abwandlungen dieses Synthesewegs stellen den klassischen Weg zur Herstellung von Methylphenidat dar. Im ersten Schritt dieser Synthese wird im basischen Milieu Benzylcyanid mit 2-Chlorpyridin aryliert. Das erhaltene Phenyl-(2-pyridyl)-acetonitril wird im Sauren hydrolysiert und mit Methanol zum entsprechenden Methylester verestert. Die abschließende Reduktion des Pyridinrings mit Wasserstoff unter Platin-Katalyse in wässriger Essigsäure führt zu einem Diastereomerengemisch von Methylphenidat. Die energetisch begünstigten threo-Isomere lassen sich aus den erythro-Isomeren des Diastereomerengemischs durch Epimerisierung gewinnen.
Synthese von threo-Methylphenidat
Eine Möglichkeit der selektiven Darstellung von threo-Methylphenidat besteht in einer Kondensation von Phenylglyoxylsäureestern mit Piperidin und einer anschließenden Lactamspaltung.Jeffrey M. Axten, Lori Krim, Hank F. Kung, Jeffrey D. Winkler: A Stereoselective Synthesis of dl-threo-Methylphenidate: Preparation and Biological Evaluation of Novel Analogues. In: The Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, S. 9628–9629; doi:10.1021/jo982214t.
Synthese von Dexmethylphenidat
Als anspruchsvoller gilt die Synthese des Eutomers Dexmethylphenidat.Mahavir Prashad: Approaches to the Preparation of Enantiomerically Pure (2R, 2'R)-(+)-threo-Methylphenidate Hydrochloride. In: Advanced Synthesis & Catalysis. 343, 2001, S. 379–392, . Eine Enantiomerenanreicherung durch Rekristallisation erlaubt die Isolierung von Dexmethylphenidat unter Substanzverlust. Die Enantiomerentrennung gelingt auch während der Synthese beispielsweise mit Hilfe von (S)-(−)-α-Methylbenzylamin auf der Stufe der intermediär gebildeten (±)-threo-Ritalinsäure oder unter Verwendung von Dibenzoyl-D-tartrat auf der Stufe des Amids. Eine Enantiomerentrennung aus (±)-threo-Methylphenidat ist unter anderem mit (R)-(−)-Binaphthyl-2,2′-diylhydrogenphosphat, (−)-Methoxyessigsäure, O,O′-Di-p-toluoyl-D-weinsäure oder O,O′-Dibenzoyl-D-weinsäure möglich.Mahavir Prashad, Denis Har, Oljan Repic, Thomas J. Blacklock, Peter Giannousis: An efficient large scale resolution of (±)-threo-methylphenidate hydrochloride (Ritalin® hydrochloride). In: Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, S. 3111–3116; doi:10.1016/S0957-4166(99)00335-3.
Ausgehend von L-erythro-2-Phenyl-2-(2-piperidyl)acetamid wurde 1958 erstmals eine stereoselektive Synthese beschrieben. Weitere stereoselektive Synthesewege für Dexmethylphenidat gehen unter anderem von (R)-Pipecolinsäure und Phenyllithium oder Phenyldiazoessigsäuremethylester und N-BOC-Piperidin unter Rh2(5R-MEPY)4-Katalyse aus.
Analytik