Methylmalonyl-Coenzym A, kurz Methylmalonyl-CoA, ist eine organische chemische Verbindung. Sie ist ein Thioester – aus Coenzym A und Methylmalonsäure – sowie eine Carbonsäure. In der Biochemie wird auch das Anion der Carbonsäure als Methylmalonyl-CoA bezeichnet. Der Thioester tritt als Zwischenprodukt beim Abbau von Fettsäuren mit ungerader Anzahl von Kohlenstoff-AtomenH. Robert Horton, Laurence A. Moran, K. Gray Scrimgeour, J. David Rawn, Marc D. Perry: Biochemie. 4. Auflage, Pearson Education, 2008, ISBN 978-3-8273-7312-0, S. 674–675. sowie einiger AminosäurenR. Witkowski, O. Prokop, E. Ullrich: Lexikon der Syndrome und Fehlbildungen: Ursachen, Genetik, Risiken. 7. Auflage, Springer, 2003, ISBN 978-3-540-44305-6, S. 818. auf. Das beim Abbau von Methylmalonyl-CoA gebildete Produkt Succinyl-CoA entsteht im Metabolismus auch im Citratzyklus; die Reaktion mit Guanosindiphosphat (GDP) und freiem Phosphat wird von der Succinyl-CoA-Synthetase katalysiert und liefert das zum ATP analoge energiereiche Guanosintriphosphat (GTP).
Biosynthese und Stoffwechsel links|mini|Propionat-Stoffwechselweg mit L- und D-Methylmalonyl-CoA als Zwischenprodukten. Methylmalonyl-CoA kann auf zwei Wegen synthetisiert werden:
Aus Propionyl-CoA: Methylmalonyl-CoA entsteht im Körper bei der Umwandlung von Propionyl-CoA, das aus Fettsäuren mit ungerader Anzahl von C-Atomen entsteht, in Succinyl-CoA, das im Citratzyklus weiterreagiert. Die Bildungsreaktion aus Propionyl-CoA wird durch die Propionyl-CoA-Carboxylase in einer Biotin-abhängigen Carboxylierung katalysiert. Es entsteht zunächst das D-Enantiomer. Die Methylmalonyl-CoA-Racemase katalysiert die Isomerisierung von D-Methylmalonyl-CoA zu L-Methylmalonyl-CoA. Dieses Zwischenprodukt wird durch die L-Methylmalonyl-CoA-Mutase zum Succinyl-CoA umgesetzt. Die Reaktion benötigt Vitamin-B12 als Kofaktor. Beim Abbau einiger Aminosäuren wie Isoleucin, Valin, Methionin und Threonin entsteht ebenfalls Propionyl-CoA, das über den identischen Abbauweg wie bei Fettsäuren über Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA umgesetzt wird. Des Weiteren kann Propionyl-CoA auch aus Propionsäure gebildet werden, welche Bakterien im Darm produzieren. Aus Methylmalonsäure: Das mitochondriale Enzym Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3) katalysiert die Thioesterifizierung von Methylmalonsäure mit Coenzym A (CoA), um Methylmalonyl-CoA zu bilden.
Pathobiochemie
Methylmalonazidurie Defekte der L-Methylmalonyl-CoA-Mutase oder ausgeprägter Vitamin-B12-Mangel können zur Methylmalonazidurie führen, die über eine Akkumulation von Methylmalonyl-CoA zu toxischen Effekten führt. Methylmalonyl-CoA trägt auch als Donor für die pathologische posttranslationale Modifikation der Lysinmethylmalonylierung, vermutlich in stärkerem Maße als die Methylmalonsäure selbst, zur Erkrankung bei. Unbehandelt kann die Erkrankung innerhalb kürzester Zeit zu schweren Schädigungen des Gehirns oder zum Tode führen.
Kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) Bei der kombinierten Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) führen Mutationen im ACSF3-Gen zu einer Funktionsstörung des mitochondrialen Enzyms Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3), wodurch die Umwandlung von Methylmalonsäure in Methylmalonyl-CoA und dessen Einspeisung in den Citratzyklus beeinträchtigt wird. Die Folge ist eine Akkumulation von Methylmalonsäure, verringerte Spiegel von Methylmalonyl-CoA und eine im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen verminderte Lysinmethylmalonylierung.
Einzelnachweise
Literatur G. Löffler, P. E. Petrides, P. C: Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie. 8. Auflage, Springer, Heidelberg 2006, ISBN 978-3-540-32680-9.
Kategorie:Adenin Kategorie:Hydroxyoxolan Kategorie:Alkansäureamid Kategorie:Propansäureamid Kategorie:Thiolester Kategorie:Propansäure Kategorie:Phosphorsäureester Kategorie:Diphosphat Kategorie:Nukleotid Kategorie:Stoffwechselintermediat