Das Cockayne-Syndrom (CS; auch Neill-Dingwall-Syndrom) ist eine seltene, progrediente, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, welche mit einer verkürzten Lebenserwartung einher geht. Sie ist hauptsächlich durch einen verhältnismäßig kleinen Kopf (Mikrozephalie), geringe Gewichtszunahme und ein beeinträchtigtes Wachstum charakterisiert. Andere häufige Symptome sind eine verzögerte, mit dem Fortschreiten der Erkrankung rückläufige Entwicklung, Hör- und Sehminderung (fortschreitendem bilaterale Hörminderung bis zu Gehörlosigkeit, Katarakt, retinale Dystrophie, Photophobie), Muskelschwäche, Kontrakturen der Gelenke, Lichtempfindlichkeit der Haut (Photosensibilität) und eine vorzeitige Alterung. Erste Symptome sind in seltenen Fällen bereits pränatal oder kurz nach der Geburt vorhanden, bei den meisten betroffenen Individuen treten sie jedoch erst nach dem ersten Lebensjahr oder später in Erscheinung. Dies erschwert in den meisten Fällen eine frühe Diagnosestellung. Allgemein besteht eine hohe klinische Variabilität zwischen den einzelnen Betroffenen.
Namensherkunft Das Cockayne-Syndrom ist nach dem englischen Arzt Edward Alfred Cockayne (1880–1956) benannt, welcher 1936 ein Geschwisterpaar beschrieb, das die für CS typischen Merkmale aufwies. Zehn Jahre später wurde ein zweiter Artikel von Cockayne über die Geschwister veröffentlicht, in welchem er deren Entwicklung dokumentierte, sowie ausführlichere Informationen zu Familiengeschichte und Geburtsgewicht gab. Im Jahr 1950 berichteten Catherine A. Neill und Mary M. Dingwall über zwei Brüder, welche vergleichbare Symptome wie die von Cockayne beschriebenen Geschwister aufwiesen. In ihrem ausführlichen Artikel verglichen sie die Erkrankung aufgrund der Entdeckung von Kalkablagerungen im Gehirn der Betroffenen und anderer Anzeichen vorzeitiger Alterung mit dem Hutchinson-Gilford-Syndrom (Progerie) und dem Werner-Syndrom.
Ursache Das Cockayne-Syndrom zählt zusammen mit Xeroderma pigmentosum (XP) und Trichothiodystrophie (TTD) zu den Nukleotidexzisionsreparatur-Erkrankungen (DNA-Reparatur). Betroffene haben in der Regel eine Mutation im CSA-Gen (ERCC8-Gen auf Chromosom 5, Genlocus q12.1) oder CSB-Gen (ERCC6-Gen auf Chromosom 10, Genlocus q11). In sehr seltenen Fällen liegt eine Kombination aus einer CS-Mutation und einer XP-Mutation (XPB/ERCC3, XPD/ERCC2, XPG/ERCC5) vor. (für einen Überblick zu Beziehungen zwischen NER-Faktoren und assoziierten Erkrankungen siehe die Veröffentlichung von Ferri, Orioli, & Botta, 2020.). Diese Gene enthalten Information für die Proteinbiosynthese, welche an der Reparatur geschädigter DNA beteiligt sind. Wenn die DNA von Zellen geschädigt und nicht durch entsprechende Proteine repariert wird, sind die Zellen in ihrer Funktion eingeschränkt und sterben ab. Dieser Prozess ist ein Teil der normalen Alterung des Menschen.
Dass ein Defekt in der transkriptions-gekoppelte Nukleotidexzisionsreparatur (tc-NER) allein die Ursache des klinischen Krankheitsbildes ist, wird von verschiedenen Forschenden in Frage gestellt, da dieser nicht alle Merkmale von CS erklären kann. Es wird vermutet, dass auch andere CS-Proteine eine Rolle spielen. und diskutiert, ob mitochondriale Dysfunktionen und Defekte der Basenexzisionsreparatur ursächlich an der Entstehung des klinischen Krankheitsbildes beteiligt sind.
Liegt eine klinische CS-Diagnose vor, welche jedoch nicht durch Mutationen auf dem CSA oder CSB Gen bestätigt werden kann, könnte die Ursache bei einer Mutation auf dem MORC2 Gen vorliegen.
Merkmale und Symptome Abgesehen von der Mikrozephalie, der beeinträchtigten Gewichtszunahme und beschränktem Wachstum, welche bei allen Betroffenen auftreten und mit dem Fortschreiten der Erkrankung ein Plateau erreichen, auf dem sich das Wachstum einpendelt bzw. stoppt, gibt es eine Vielzahl von weiteren Merkmalen, welche auftreten können, aber nicht zwingend auftreten müssen und deren Beginn und Ausprägung sich zwischen den einzelnen Betroffenen teils stark unterscheidet.
Aussehen Kinder mit Cockayne-Syndrom haben in der Regel keine Gesichtsfehlbildungen, die zu einer frühen Diagnose beitragen könnten. Zu Beginn ihres Lebens erscheinen bei manchen Kindern die Augen klein und eingesunken (Enophthalmie). Dieses Merkmal entwickelt sich mit der Zeit bei allen Betroffenen und steht häufig in Verbindung mit einem fortschreitenden Verlust von subkutanen und orbitalem Fettgewebe (Lipatrophie). Dadurch können auch Nase, Kinn und Ohren besonders prominent erscheinen. Andere Autoren beschreiben Kieferfehlstellungen (wie Retrognathie und Mikrognathie), einen hoch gebogenen, verschmälerten Gaumen und verschiedene weitere dentale Merkmale wie Zahnengstand, Hypodontie, Mikrodontie, Radikulomegalie (sehr lange Zahnwurzeln) und Zahnschmelzhypoplasie. Weitere beschriebene Merkmale sind trockene Haut sowie trockenes, dünnes bzw. lichtes Haar.
Wachstumsstörung und Mikrozephalie Ein eingeschränktes Wachstum ist meist das erste Symptom der Erkrankung. Der Beginn der Wachstumsverzögerung tritt in seltenen Fällen bereits vor der Geburt auf, meist aber im Laufe der ersten Lebensjahre oder später (siehe Klassifizierung). Zeitpunkt des Auftretens und Schweregrad bzw. Abweichung zum erwarteten Wachstum verlaufen in der Regel parallel zum Auftreten und Schweregrad anderer Symptome. Nach einer anfänglich rasch abflachenden Wachstumskurve – im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen – pendelt sich das Körpergewicht auf einen bestimmten Wert ein. Da das Größenwachstum sich ebenfalls verlangsamt, kann trotz einer großen Abweichung zu Gleichaltrigen der BMI für leichter Betroffene im normalen oder unteren normalen Bereich liegen; für schwerer Betroffene liegt er dagegen in der Regel unter dem normalen Bereich. Im späten Stadium der Erkrankung kann es zu einem moderaten Gewichtsverlust kommen.
Eine fortschreitende Mikrozephalie ist ein Merkmal, das ebenfalls alle Erkrankten betrifft. Bei der Geburt liegt der Kopfumfang häufig noch innerhalb des normalen Bereichs oder im unteren normalen Bereich der Wachstumskurve. Vereinzelt kann die Mikrozephalie aber auch bereits bei der Geburt vorhanden sein. Durch ein reduziertes Wachstum kann der Kopfumfang von stärker betroffenen Individuen nach einiger Zeit unterhalb die dritte Perzentile der Wachstumskurve für das entsprechende Alter fallen. Bei Betroffenen, bei denen erste Symptome hingegen erst später auftreten, kann das Wachstum bis zum 10. Lebensjahr unauffällig sein.
Sensorisches System: Hören und Sehen Ein bilateraler, sensorineuraler Gehörverlust ist häufig bei CS. Der Zeitpunkt des Auftretens variiert und neurologische und kognitive Beeinträchtigungen können eine Diagnose erschweren. Es scheint ein Zusammenhang der Schwere des Gehörverlusts mit dem gesamten Schweregrad der Erkrankung zu bestehen.
Eine Trübung der Augenlinse (Katarakt) tritt bei etwa der Hälfte der Betroffenen auf. Diese kann angeboren sein oder erst später in Erscheinung treten und ist in den meisten Fällen beidseitig.
Eine erhöhte Lichtempfindlichkeit der Augen (Photophobie) betrifft ebenfalls etwa die Hälfte der Betroffenen. Von einem verringerten oder fehlenden Tränenfluss und verkleinerten Pupillen mit Widerstand der Erweiterung wurde ebenfalls berichtet. Eine Veränderung der Pigmentierung der Netzhaut (Netzhautdystrophie) wurde häufig als herausragendes Merkmal beschrieben, oft einhergehend mit einem sogenannten „Salz-und-Pfeffer-Fundus“. Dies scheint jedoch erst im späten Stadium klinisch relevant zu werden und parallel zum gesamten Schweregrad der Erkrankung zu verlaufen.
Knochen, Gelenke und Muskulatur Progrediente Muskel- und Gelenkversteifungen (Kontrakturen) sind ein häufiges Merkmal von CS-Betroffenen. Teilweise bestehen die Probleme bereits nach der Geburt, sie können aber auch erst später auftreten. Die unteren Extremitäten sind in der Regel stärker betroffen als die oberen.
Eine Muskelhypotonie des Rumpfes tritt ebenfalls häufig auf, bei neurologisch stärker Betroffenen oftmals in Kombination mit einer Muskelhypertonie der Arme und Beine. Die Schwäche des Rumpfes begünstigt eine progrediente Verformungen der Wirbelsäule wie Skoliose und Kyphose, welche ebenfalls häufig beschrieben werden. Die teilweise und bei neurologisch stärker Betroffenen vermehrt auftretende erhöhte Spannung in den Beinen kann zu Problemen mit der Hüfte (Hüftdysplasie bis Hüftsubluxation) beitragen.
Teilweise wurde von Osteoporose bei älteren Betroffenen berichtet, aber es ist unklar, ob es sich dabei um ein spezifisches Merkmal oder die Konsequenz einer eingeschränkten Mobilität handelt. Eine Häufung von Knochenbrüchen wurde nicht beobachtet.
Dermatologische Merkmale Eine pathologische Lichtempfindlichkeit der Haut (Photosensibilität) galt lange als Hauptmerkmal von CS, vor allem aufgrund des zugrundeliegenden DNA-Reparaturdefekts und der daraus resultierenden Sensibilität der Zellen auf UV-Licht. Klinisch leiden jedoch nur etwa ein Drittel bis drei Viertel der Betroffenen an Photosensibilität. Diese haben bereits nach kurzer Sonnenexposition einen leichten bis schweren Sonnenbrand. Bei manchen Individuen wird das Auftreten von pigmentierte Hautflecken auf sonnenexponierten Hautarealen beschrieben. Menschen mit einer CSA- oder CSB-Mutation haben kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hautkrebs. Individuen mit einer zusätzlichen Mutation in einem XP-Gen, die ebenfalls dem Cockayne-Syndrom zugeordnet werden, leiden unter einer extremen Form der Photosensibilität (Xeroderma pigmentosum) und erhöhtem Risiko für Hautkrebs.
Teilweise wurde von einer fehlenden oder verminderten Schweißabsonderung, trockener, juckender Haut, einer subtilen Dystrophie der Nägel, von Atrophie der Haut, Livedo reticularis und Ödemen an den Extremitäten berichtet.
Neurologische Merkmale Es gibt eine Vielzahl von neurologischen Symptomen, die je nach Beginn und Schwere der Erkrankung bei einzelnen Betroffenen unterschiedlich stark auftreten. Bei Betroffenen mit einem frühen Beginn erster Symptome werden Hypertonie der Gliedmaßen und Spasmen beobachtet. Durch eine zunehmende neurologische Dysfunktion nimmt die Geschwindigkeit der Sehnenreflexe ab. Symptome, die durch Veränderungen des Kleinhirns ausgelöst werden und bei fast allen Betroffenen auftreten, sind beispielsweise Störungen in der Bewegungskoordination (Ataxie) und Muskelzittern (Tremor). Ataxie und Tremor können bei anfänglich normaler Entwicklung erste Anzeichen für die Erkrankung sein. Krampfanfälle wurden gelegentlich beschrieben und kommen im Vergleich zur gesamten Bevölkerung etwas häufiger vor. Wenn Sprache erworben wurde, können Sprachstörungen auftreten.
Zu Beginn des Lebens sind Magnetresonanztomographie- und Computertomographie-Aufnahmen des Gehirns selbst bei früh und stark Betroffenen meist unauffällig. Später können Verkalkungsprozesse an verschiedenen Orten im Gehirn, Anomalien der weißen Substanz (Dysmyelinisierung und Hypomyelinisierung), Verlust der weißen Substanz (Demyelinisierung), vergrößerte zerebrale Ventrikel und Atrophie auftreten.
Entwicklungsverzögerung Die Entwicklung der Betroffenen ist unterschiedlich stark beeinträchtigt (siehe Klassifizierung). Die Schwere der Beeinträchtigung steht in der Regel in Zusammenhang mit dem gesamten Schweregrad der Erkrankung. Bei allen Betroffenen kommt es im späten Stadium der Erkrankung zu einem neurologischen Abbau, welcher mit einer Verringerung der kognitiven Fähigkeiten einhergeht.
Leber, Niere und Blutdruck Die Leberenzyme von Betroffenen sind häufig leicht erhöht (Transaminasenanstieg), jedoch ohne klinische Bedeutsamkeit. Gelegentlich wurde von einer vergrößerten Leber berichtet.