Arginin

L-Arginin ist eine proteinogene α-Aminosäure. Für den Menschen ist sie semi-essentiell. Der Name leitet sich vom lateinischen Wort argentum (Silber) ab, da die Aminosäure zuerst als Silber-Salz isoliert werden konnte. Diese Aminosäure hat den höchsten Masseanteil an Stickstoff von allen proteinogenen Aminosäuren. Im Dreibuchstabencode wird L-Arginin mit Arg und im Einbuchstabencode als R abgekürzt, wobei R für Arginine aufgrund der phonetischen Ähnlichkeit zugeordnet wurde.

Geschichte L-Arginin wurde 1886 erstmals durch den deutschen Chemiker Ernst Schulze und seinen Doktoranden Ernst Steiger aus Lupinenkeimlingen isoliert. 1894 gelang dann dem schwedischen Chemiker Sven Gustaf Hedin die Isolierung von Arginin aus tierischem Material durch die hydrolytische Spaltung von Hornsubstanz. Durch einen Vergleich seines „tierischen“ Arginins mit ihm zur Verfügung gestellten Proben aus dem Labor Schulzes gelang Hedin der Nachweis der Übereinstimmung der beiden Substanzen.Sabine Hansen: Entdeckung der Aminosäuren. Berlin 2015 (). Die Struktur Arginins wurde 1897 bestimmt.

Biochemisch wurde 1932 der Arginin-abhängige Prozess des Harnstoffzyklus durch Hans Adolf Krebs und Kurt Henseleit aufgeklärt.

1998 erhielten die Wissenschaftler Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro und Ferid Murad für die Erforschung des Zusammenhangs von Arginin und dem körpereigenen sekundären Botenstoff Stickstoffmonoxid (Stickoxid, NO) den Nobelpreis für Medizin.

Biosynthese und industrielle Herstellung De-Novo-Biosynthese und Harnstoffzyklus

Arginin wird in Organismen de novo aus dem einfacher aufgebauten Glutamin hergestellt. Arginin entsteht auch als Zwischenprodukt innerhalb des Harnstoffzyklus, wird dort jedoch im gleichen Maße wieder verbraucht (netto also nicht erzeugt). Im Harnstoffzyklus ist die temporäre Erzeugung von Arginin ein notwendiger Teilschritt zur Erzeugung und Ausscheidung von Harnstoff.

De-Novo-Biosynthese Die De-Novo-Biosynthese von Arginin beim Menschen geht von Glutamin aus. Dieses wird zu Glutaminsäure deaminiert und dann weiter zu Glutamat-5-semialdehyd umgesetzt. Durch Transaminierung von einem zweiten Glutaminsäuremolekül entsteht daraus Ornithin, das in den Harnstoffzyklus eintritt.

In Bakterien verläuft die Biosynthese über acetylierte Intermediate. Glutamat wird zu N-Acetylglutamat acetyliert, dann über N-Acetylglutamylphosphat und N-Acetylglutamatsemialdehyd zu N-Acetylornithin umgesetzt. Entfernung der Acetylgruppe ergibt Ornithin, das in den Harnstoffzyklus eintritt. Die Deacetylierung ist entweder durch einfache Hydrolyse möglich (mit Acetylornithinase) oder durch Übertragung der Acetylgruppe auf Glutaminsäure unter Rückgewinnung von N-Acetylglutamat. Die Acetylierung dient vermutlich der Trennung der Biosynthesewege von Arginin und Prolin, da das nichtacetylierte Glutamat-5-semialdehyd leicht zu Pyrrolin-5-carbonsäure cyclisiert.

Der Biosyntheseweg zu Ornithin als Vorläufer des Arginins über N-Acetylglutamat mit Rückgewinnung der Acetylgruppe kommt neben vielen Bakterien auch bei Pflanzen und Pilzen vor, aber nicht bei Tieren. Arginin entsteht aus dem Ornithin dann über den Harnstoffzyklus.

Im Harnstoffzyklus Im Harnstoffzyklus wird Ornithin zu Citrullin, dann zu Arginin und schließlich (unter Abspaltung von Harnstoff) wieder zu Ornithin umgewandelt. Der Zyklus ist notwendig, da eine direkte Umwandlung von Ammoniak in Harnstoff unter physiologische Bedingungen nicht möglich ist.

Aus Ammoniak und Kohlenstoffdioxid wird Carbamoylphosphat gebildet, das in den Zyklus eintritt. Das Kohlenstoff- und das Stickstoffatom finden sich am Ende im Harnstoff wieder, das zweite Stickstoffatom stammt aus Aspartat. Der Harnstoff entsteht in der Leber und wird über das Blut in die Niere transportiert und dann im Urin ausgeschieden, wo der Harnstoff etwa 90 % des Stickstoffs ausmacht. In den Mitochondrien findet die Umsetzung von Ornithin mit Carbamoylphosphat durch Ornithin-Transcarbamoylase zu Citrullin statt. Die weiteren Reaktionen finden im Cytosol statt. Citrullin und Aspartat werden durch die Argininosuccinat-Synthase zu Argininosuccinat umgesetzt. Dieses wird durch die Argininosuccinat-Lyase unter Abspaltung von Fumarat zu Arginin umgesetzt. Arginin kann wiederum durch Arginase unter Freisetzung von Harnstoff zu Ornithin umgesetzt werden, womit sich der Kreis schließt.

Die Ausscheidung von Stickstoff in Form von Harnstoff findet sich bei Säugetieren, während bei Fischen meist direkt Ammonium ausgeschieden wird und bei Reptilien und Vögeln Harnsäure.

Industrielle Herstellungsverfahren Für die Herstellung von L-Arginin gibt es zwei Verfahren:Otto-Albrecht Neumüller (Hrsg.): Römpps Chemie-Lexikon. Band 1: A–Cl. 8. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Franckh’sche Verlagshandlung, Stuttgart 1979, ISBN 3-440-04511-0, S. 263–264. „Extraktion“ aus Protein-Hydrolysaten von Gelatine, Haaren oder Federn. Dabei wird das Protein-Hydrolysat (Aminosäuregemisch) durch Kristallisation und Ionenaustauscherchromatographie getrennt und so – neben anderen proteinogenen Aminosäuren – L-Arginin isoliert. Fermentation.

Das dabei erhaltene L-Arginin kann ggf. in einem weiteren Produktionsschritt durch Umsetzung mit Salzsäure in das stabilere L-Arginin-Hydrochlorid umgewandelt werden.

Funktion

Energiespeicher Durch Phosphorylierung von Arginin entsteht Argininphosphat, das als Energiereserve bei Lebewesen dient. Es kann seine Phosphatgruppe auf Adenosindiphosphat übertragen, was eine sehr schnelle Rückgewinnung von Adenosintriphosphat (ATP) ermöglicht. Man spricht von einem Phosphagen. Argininphosphat kommt in dieser Funktion vor allem in Wirbellosen vor, in Säugetieren kommt stattdessen Kreatinphosphat zum Einsatz. Zeitweise wurde sogar angenommen, dass Wirbellose immer Argininphosphat und Wirbeltiere immer Kreatinphosphat nutzen. Später hat sich jedoch herausgestellt, dass beide Varianten bei den Wirbellosen vorkommen, bei Stachelhäutern sogar beide zusammen, und dass es noch weitere Phosphagene gibt.

Bei Mollusken dient die Umsetzung von Arginin mit Pyruvat außerdem der Rückgewinnung von verbrauchtem NAD+ in der Glycolyse. Die Glycolyse und gleichzeitige Nutzung von Argininphosphat dient der anaeroben Energiegewinnung. Dabei kann ATP für die schnelle Fortbewegung über eine kurze Dauer gewonnen werden. Bei den Wirbeltieren und vielen Wirbellosen funktioniert die Rückgewinnung von NAD+ bei der Glycolyse über die Umsetzung von Pyruvat zu Lactat, während bei Mollusken und einigen anderen Taxa der Wirbellosen zusätzlich oder sogar ausschließlich Pyruvat mit Aminosäuren (Arginin, Alanin, Glycin) zu Opinen umgesetzt wird. Bei vielen Muscheln und Schnecken und insbesondere bei Kopffüßern ist dies die Bildung von Octopin aus Pyruvat und Arginin, unter anderem bei Octopus octopodia, in dem das Octopin erstmals entdeckt wurde.

Auch Kreatin als Energiespeicher benötigt für die Biosynthese Arginin. Arginin und Glycin werden durch die Arginin:Glycin-Amidinotransferase zu Ornithin und Guanidinoessigsäure umgesetzt. Letzteres wird durch die Guanidinoacetat-Methyltransferase mit S-Adenosylmethionin zum Kreatin methyliert. Bei Menschen wird etwa 20–30 % des täglich verfügbaren Arginins in Kreatin umgewandelt. ATP wird in großen Mengen gebraucht, weist aber durch negative Ladungen eine geringe Diffusion auf. Kreatinphosphat kann aus Adenosintriphosphat und Kreatin gebildet werden und andererseits wieder Adenosindiphosphat zu Adenosintriphosphat umsetzen. Deshalb werden Energieäquivalente in vielen Säugetierzellen mittels Kreatinphosphat von den Mitochondrien ins Cytosol überführt.

Bildung von Stickstoffmonoxid L-Arginin ist beim Menschen und bei vielen anderen Tieren die alleinige Vorstufe von Stickstoffmonoxid (NO), einem der kleinsten Botenstoffe im menschlichen Körper. Durch NO-Synthasen (Stickstoffmonoxid-Synthasen) entstehen aus L-Arginin der Endothelium-derived relaxing Factor (EDRF), der als NO identifiziert wurde. EDRF führt physiologisch zu einer Gefäßerweiterung, indem das NO in die Muskelschicht der Gefäße diffundiert. Es aktiviert dort die lösliche Guanylatcyclase und führt so zur Erschlaffung der glatten Muskulatur und zum Nachlassen des Gefäßtonus. Studien zeigen, dass Arginin über diese Gefäßerweiterung einen erhöhten Blutdruck signifikant senken kann.J. Y. Dong, L. Q. Qin, Z. Zhang, Y. Zhao, J. Wang, F. Arigoni, W. Zhang: Effect of oral L-arginine supplementation on blood pressure: A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. In: Am Heart. Band 162, 2011, S. 959–965, doi:10.1016/j.ahj.2011.09.012.

Agmatin und Polyamine Die Decarboxylierung von Arginin durch Arginindecarboxylase ergibt Agmatin, das als Neuromodulator wirkt und einen alternativen Vorläufer für die Synthese von Polyaminen darstellt. Letztere sind bei Säugetieren essentiell für verschiedene posttranslationale Modifikationen, unter anderem an Histonen. Agmatin kann zu N-Carbamoylputrescin und dann zu Putrescin umgewandelt werden. Alternativ entsteht letzteres durch Decarboxylierung von Ornithin. Putrescin kann zunächst zu Spermidin und dann zu Spermin, den anderen Polyaminen, umgesetzt werden. Wie viel Putrescin jeweils aus Agmatin und aus Ornithin entsteht, ist nicht im Detail bekannt.

Diverse pflanzliche Alkaloide wie Nicotin und die Tropanalkaloide Cocain, Hyoscyamin und Scopolamin werden in Pflanzen aus Putrescin gebildet. Dieses entsteht meist aus Ornithin, kann aber auch aus Arginin gebildet werden. Auch Homospermidin als Vorläufer der Pyrrolizidinalkaloide (zum Beispiel Senecionin) wird aus Arginin oder Ornithin über Putrescin gebildet.

Auch bei Bakterien können sowohl Arginin als auch Ornithin in Putrescin umgewandelt werden. Welcher Weg auftritt, hängt davon ab, ob Arginin in Ornithin umgewandelt oder anderweitig verwertet wird und wie viel Arginin verfügbar ist. Prokaryoten, die über Arginin-Decarboxylase verfügen sind unter anderem Enterobakterien, Mycobakterien sowie Vertreter von Aeromonas und Pseudomonas.

Weitere abgeleitete Verbindungen Arginin kann von Säugetieren über Glutamat-5-semialdehyd und Pyrrolin-5-carbonsäure zu Prolin umgewandelt werden. Auch bei Bakterien kommt die Umwandlung von Arginin in andere Aminosäuren vor, so können Vertreter der Gattung Bacillus Arginin über Ornithin zu Prolin oder Glutaminsäure umwandeln.

Die Solanum-Alkaloide (aus der Pflanzenfamilie Nachtschattengewächse) und Veratrum-Alkaloide (Gattung Veratrum) werden aus Cholesterol biosynthetisiert. Stickstoff wird durch Transaminierung aus Arginin eingeführt.

Vargulin ist ein Luciferin, das von Muschelkrebsen aus Arginin, Tryptophan und Isoleucin gebildet wird und der Erzeugung von Biolumineszenz in Form von blauem Licht dient. Bei der Biolumineszenz entsteht durch Reaktion eines Luciferins mit einer Luciferase ein energetisch angeregtes Molekül als Produkt, das Licht freisetzt. Vargulin kommt in den Gattungen Vargula und Cypridina vor, sowie bei einigen Arten von Fischen, die sich von Muschelkrebsen ernähren und die Verbindung über die Nahrung aufnehmen.

Energetische Verwertung