Ibuprofen

Ibuprofen ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), der zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen und Fieber eingesetzt wird. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation und zählt in Deutschland neben Paracetamol und Acetylsalicylsäure zu den am häufigsten verwendeten Analgetika.

Chemisch gehört es in die Gruppe der Arylpropionsäuren. Vom chemischen Namen 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure der Substanz ist die Bezeichnung Ibuprofen abgeleitet.

Geschichte Die Entdeckung von Ibuprofen war das Ergebnis eines Forschungsprojekts bei The Boots Pure Drug Company Ltd. unter Stewart Adams in den 1950er und 1960er Jahren. Das Ziel des Projekts war die Entwicklung neuer Arzneistoffe zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen. Als Vorbild wurde die Acetylsalicylsäure gewählt, da sie als die nebenwirkungsärmste Substanz unter den damals gebräuchlichen Standardtherapeutika wie Glucocorticoiden und Phenylbutazon galt. Erste Versuche mit Salicyl- und den ihr verwandten Phthalsäureabkömmlingen führten zwar zu wirksamen, aber deutlich toxischeren Substanzen. Dafür wurden Erkenntnisse zur Struktur-Wirkungsbeziehung, wie die Wichtigkeit der Carbonsäuregruppe, gewonnen. Ausgehend von dieser Erkenntnis wurde die Suche nach neuen antientzündlichen Substanzen auf andere Gruppen von Carbonsäureverbindungen erweitert. Als besonders vielversprechend erwies sich 1958 in präklinischen Tests eine Gruppe von Phenoxyalkansäuren, die ursprünglich von Boots als Herbizide entwickelt worden waren. Trotz positiver Ergebnisse im Tierversuch stellten sie sich als klinisch unwirksam heraus. Der Durchbruch gelang mit den von John Nicholson bei Boots synthetisierten Phenylalkansäuren. Diese Substanzen, einschließlich Ibuprofen, wurden 1961 als antiinflammatorische Substanzen zum Patent angemeldet. Drei Substanzen mit einer Phenylessigsäurepartialstruktur wurden zunächst klinisch getestet. Zwei der getesteten Substanzen führten zu Ausschlag, die dritte, Ibufenac, erwies sich nach längerer Nutzung nach Markteinführung als lebertoxisch. Ibuprofen, das auf Grund von Sicherheitsbedenken zunächst nicht klinisch getestet wurde, erwies sich bei ersten Versuchen im Jahr 1966 an Patienten mit rheumatoider Arthritis mit einer Tagesdosis von 300 bis 600 mg als wirksam und sicher.

1969 wurde Ibuprofen in Großbritannien unter dem Markennamen Brufen mit einer empfohlenen Tagesdosis von 600 bis 800 mg in den Markt eingeführt. In der Anfangszeit stellten sich die Behandlungsergebnisse als enttäuschend heraus, woraufhin nach weiteren klinischen Studien die Tagesdosis auf zunächst 1200 mg und später auf die heute gebräuchliche Tagesdosis von 1200 bis 2400 mg erhöht wurde. In den USA wurde Ibuprofen 1974 von Upjohn unter dem Markennamen Motrin mit einer Tagesdosis von 1200 bis 3200 mg eingeführt.

Nach einem 1979 zunächst gescheiterten Antrag wurde Ibuprofen zuerst 1983 in Großbritannien mit einer Einzeldosis von bis zu 200 mg und einer Tagesdosis bis 1200 mg aus der ärztlichen Verschreibungspflicht entlassen. Ein Jahr später wurde es auch in den USA mit einer Tagesdosis bis zu 1600 mg verschreibungsfrei. In Deutschland ist Ibuprofen seit 1989 in einer Einzeldosis von bis zu 200 mg und seit 1998 auch in bis zu 400 mg zur oralen Behandlung von Schmerzen und Fieber bis zu einer maximalen Tagesdosis von 1200 mg ohne ärztliche Verordnung in Apotheken erhältlich.

Darstellung Die bei Boots entwickelte Syntheseroute verläuft über insgesamt sechs Stufen und geht von Isobutylbenzol aus. Dieses wird zunächst in einer Friedel-Crafts-Acylierung mit Essigsäureanhydrid zum Keton umgesetzt, anschließend folgt eine Darzens-Glycidester-Kondensation mit Chloressigsäureethylester zum Epoxid. Hydrolyse und Decarboxylierung führen zum Aldehyd, das mit Hydroxylamin zunächst zum Oxim, anschließend zum Nitril umgesetzt und schließlich zur freien Säure hydrolysiert wird.

rahmenlos|zentriert|600px|Synthese von Ibuprofen

Ein neuerer Syntheseweg geht ebenfalls von Isobutylbenzol aus, das im ersten Schritt acyliert wird, das Keton wird hier jedoch mit Raney-Nickel und Wasserstoff zum Alkohol reduziert und anschließend unter Palladium-Katalyse direkt zum Produkt carbonyliert.

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Dieser Syntheseweg wurde 1997 mit dem Greener Synthetic Pathways Award für Grüne Chemie ausgezeichnet.

In beiden technischen Synthesen wird ein racemisches Gemisch der beiden Enantiomere erhalten.

Stereochemie Ibuprofen liegt als 1:1-Gemisch (Racemat) des pharmakologisch wirksamen Enantiomers (Eutomer) (S)-(+)-Ibuprofen (Dexibuprofen) und des unwirksamen (R)-(−)-Ibuprofen (Distomer) vor. (R)-(−)-Ibuprofen wird im Körper durch eine Isomerase (2-Arylpropionyl-CoA-epimerase) in (S)-(+)-Ibuprofen umgewandelt.Hermann J. Roth, Christa E. Müller, Gerd Folkers: Stereochemie & Arzneistoffe. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1998, ISBN 3-8047-1485-4, S. 175–176. Diese Isomerisierung ist unidirektional, d. h., es findet nur eine Umwandlung von (R)-(−)-Ibuprofen in (S)-(+)-Ibuprofen statt, nicht umgekehrt. Damit scheint die Verwendung des billigeren Racemats (RS)-(±)-Ibuprofen als Arzneistoff nicht nachteilig zu sein. Allerdings werden nur 50–60 % der applizierten Menge des Distomers so isomerisiert. Zudem verläuft die Isomerisierung sehr langsam. Ein weiterer Teil des (R)-(−)-Ibuprofens wird in das Fettgewebe eingelagert und mit einer Halbwertszeit in der Größenordnung mehrerer Tage wieder freigesetzt. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass 200 mg (S)-(+)-Ibuprofen in etwa ebenso wirksam sind wie 400 mg (RS)-(±)-Ibuprofen.Carsten Schmuck, Bernd Engels, Tanja Schirmeister, Reinhold Fink: Chemie für Mediziner. Pearson Studium, ISBN 978-3-8273-7286-4, S. 411.

Enantiomere von Ibuprofen 250px(R)-Ibuprofen 250px(S)-Ibuprofen

Pharmakodynamik Ibuprofen hemmt nichtselektiv die Cyclooxygenasen I und II (COX-1 und COX-2), die im Organismus für die Bildung von entzündungsvermittelnden Prostaglandinen verantwortlich sind. Daraus resultieren die Wirkungen von Ibuprofen: Es wirkt schmerzstillend (analgetisch), entzündungshemmend (antiphlogistisch) und fiebersenkend (antipyretisch) sowie hemmend auf die Schleimproduktion im Magen mit der Folge vermehrter Magenschleimhautschäden.

Pharmakokinetik Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa zwei bis drei Stunden. In geringeren Dosen (200 bis 400 mg für Erwachsene) wirkt Ibuprofen schmerzlindernd und fiebersenkend, in höheren Dosen (bis 800 mg für Erwachsene) zusätzlich entzündungshemmend. Die Resorption erfolgt hauptsächlich im Dünndarm, aber auch teilweise im Magen. Bei oraler Gabe werden nach ein bis zwei Stunden maximale Plasmaspiegel gemessen. Nach Metabolisierung in der Leber (Hydroxylierung, Carboxylierung) werden die pharmakologisch unwirksamen Metabolite vollständig, hauptsächlich (90 %) über die Nieren (renal), aber auch über die Gallenflüssigkeit (biliär) eliminiert. In einer Tierstudie mit Mäusen konnte die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit von Ibuprofen mit Piperin, einem Inhaltsstoff des Pfeffers, erhöht werden.S. Venkatesh, K. D. Durga, Y. Padmavathi, B. M. Reddy, R. Mullangi: Influence of piperine on ibuprofen induced antinociception and its pharmacokinetics. In: Arzneimittel-Forschung. Band 61, Nummer 9, 2011, S. 506–509, doi:10.1055/s-0031-1296235, PMID 22029226.

Analytik Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Ibuprofen und seinen Metaboliten in den unterschiedlichsten Untersuchungsgütern gelingt nach angemessener Probenvorbereitung durch Kopplung chromatographischer Verfahren mit der Massenspektrometrie.J. Manso, E. Larsson, J.Å. Jönsson: Determination of 4'-isobutylacetophenone and other transformation products of anti-inflammatory drugs in water and sludge from five wastewater treatment plants in Sweden by hollow fiber liquid phase microextraction and gas chromatography-mass spectrometry. In: Talanta. 2014;125, S. 87–93, PMID 24840419 Unter dem Einsatz enantioselektiver Verfahren lassen sich auch die Enantiomeren des Ibuprofens trennen und quantifizieren. Auch bei ökotoxikologischen Fragen so z. B. der Untersuchung benthischer Organismen lassen sich diese Verfahren einsetzen.L. Pasquini, J. F. Munoz, M. N. Pons, J. Yvon, X. Dauchy, X. France, N. D. Le, C. France-Lanord, T. Görner: Occurrence of eight household micropollutants in urban wastewater and their fate in a wastewater treatment plant. Statistical evaluation. In: Sci Total Environ. 2014;481, S. 459–468, PMID 24631609.

Anwendung Anwendungsgebiete Die Anwendungsgebiete umfassen die Schmerztherapie bei Zahn- und Kopfschmerzen, Schmerzen der Muskeln und des Bewegungsapparates, bei akuten Menstruationsbeschwerden, der rheumatoiden Arthritis, bei der akuten Gicht, zur Fiebersenkung und speziell bei Kindern zur Behandlung eines hämodynamisch wirksamen offenen Ductus arteriosus Botalli bei Frühgeborenen vor der 34. Schwangerschaftswoche. In der Zahnanalgesie gilt Ibuprofen generell als das Mittel der Wahl.

Bei der Mukoviszidose bessert eine Hochdosisbehandlung die Symptome insbesondere bei Kindern mit leichter Krankheitsausprägung deutlich. Die potenziellen Nebenwirkungen verhindern jedoch einen breiten Einsatz.

Art der Anwendung und Dosierung Ibuprofen kann oral, rektal, dermal, topisch oder intravenös verabreicht werden. Es wird in Abhängigkeit von Indikation, Alter, Körpergewicht und Applikationsweg dosiert.

Nach oraler Gabe bleibt Ibuprofen etwa zweieinhalb Stunden lang in gleicher Konzentration im Blut, danach nimmt die Wirkung ab. Eine Dosisanpassung wird unter anderem bei Kindern vorgenommen.

Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist die Anwendung von Ibuprofen kontraindiziert.

Schwangerschaft und Stillzeit Es gibt Hinweise, dass Ibuprofen im ersten Trimenon das Risiko für Fehlgeburten und kardiale Fehlbildungen erhöhen könnte. Im zweiten Trimenon ist der Einsatz von Ibuprofen möglich, die Dosierung sollte jedoch so niedrig und die Anwendungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Ab der 28. Schwangerschaftswoche dürfen Ibuprofen und andere NSAR nicht mehr eingenommen werden, da es durch den vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli zu Schädigungen des Fetus kommen kann.

Ibuprofen kann die Blut-Milch-Schranke überwinden und in die Muttermilch übergehen. Daher sollte Ibuprofen in der Stillzeit mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Alternative für die Schwangerschaft und Stillzeit bietet das nicht entzündungshemmende Paracetamol.

Nebenwirkungen Häufig (1 bis 10 %) bis sehr häufig (> 10 %) können gastrointestinale Beschwerden wie Sodbrennen, Übelkeit, Durchfall oder Verstopfung auftreten. Das Auftreten von Magen-Darm-Blutungen, Magengeschwüren oder Magenschleimhautentzündungen (Gastritis) sowie Magendurchbrüchen, auch mit tödlichem Ausgang, wird gelegentlich beobachtet und hängt von der Dosis und der Anwendungsdauer ab. Bei älteren Patienten treten diese unerwünschten Nebenwirkungen häufiger auf.

Gerade bei längerer Verabreichung kann es bei Ibuprofen zu stärkeren Nebenwirkungen kommen. Nach langfristiger Gabe erhöht sich das Risiko für gastrointestinale Blutungen um den Faktor vier. S. 132 f. Außerdem steigt bei hoch dosierter Gabe das Risiko auf kardiovaskuläre Ereignisse um den Faktor 2,2.

2015 warnte die FDA erneut vor möglichen Herzinfarkten und Schlaganfällen bei der Anwendung nichtsteroidaler Antirheumatika. Bei der Langzeitanwendung besteht ein erhöhtes Herzinfarktrisiko. Das Medicines Adverse Reactions Committee (MARC) aus Neuseeland warnte 2019 vor allen NSAIDs hinsichtlich eines erhöhten Risikos von kardiovaskulären Ereignissen.

Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) kann Ibuprofen schubauslösend wirken. Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag oder Hautjucken (Pruritus) sind möglich.