Biotin

Biotin, auch als Vitamin B7 oder Vitamin H (auch Vitamin I) bezeichnet, ist ein wasserlösliches Vitamin aus dem B-Komplex. Es spielt als prosthetische Gruppe von Enzymen im Stoffwechsel eine bedeutende Rolle, ist aber auch im Zellkern wichtig für die epigenetische Regulation der Genfunktion.Matthias Weider: Identifizierung von cis- und trans-Komponenten der biotinabhängigen Transkriptionsregulation in Saccharomyces cerevisiae. (PDF; 17,26 MB) Dissertation an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, 2006.

Die französische Nomenklatur benennt Biotin häufig als Vitamin B8, während sich in der angelsächsischen und auch in der deutschen Literatur die „Adenylsäure“ (Adenosinmonophosphat) als Vitamin B7 findet; zuweilen werden auch das Inositol, welches kein Vitamin ist, bzw. die Folsäure, die ebenfalls dem Vitamin-B-Komplex angehört, als Vitamin B8 bezeichnet. Der von der IUPAC einzige empfohlene Name ist jedoch Biotin.

Der Name „Biotin“ leitet sich vom griechischen Wort „bios“ (Leben) und der Endung „-in“ her, einer üblichen Endung in der organischen Chemie.

Geschichte Die Entdeckung der Substanz verlief in mehreren Schritten: 1898 – Steinitz – Vitamin H (von Haut) 1901 – Eugene Wildiers und Manile Ide – „Bios“: ein wässriger Extrakt aus Hefen enthält eine Substanz, die für das Wachstum von Hefen notwendig ist 1927 – M. A. Boas – Beschreibung des „Eiweiß-Verletzungs-Syndroms“, eine Form der Dermatitis: Verursacht durch ein im Eiklar enthaltenes Protein (Avidin), das Biotin sehr fest bindet und seine biologische Verfügbarkeit vermindert. 1931 – Paul György – Vitamin H 1936 – Fritz Kögl und Benno Tönnis – Erstmalige Isolierung von 1,1 mg Biotin aus 250 kg getrocknetem Eidotter 1940 – György – Feststellung, dass Biotin identisch mit Vitamin H und Coenzym R ist 1942 – Vincent du Vigneaud – Aufklärung der chemischen Struktur 1943 – Harris et al. – chemische Synthese von Biotin

Vorkommen und Ernährung Biotin ist in sehr vielen Nahrungsmitteln enthalten, jedoch meistens nur im einstelligen Mikrogramm-Bereich. Folgende Tabelle zeigt Beispiele verschiedener Lebensmittel: +LebensmittelNährstoffdatenbank der Universität Hohenheim (abgerufen am 28. Februar 2021). μg/100 gHefe200Pfifferling (getrocknet)146Steinpilz (getrocknet)105Rinderleber (gegart)103Erdnussbutter67Eigelb50Weizenkleie44Soja30Haferflocken20Walnüsse 19Champignons (frisch)16Reis (ungeschält)12Weizen-Vollkornmehl8Fisch7Spinat 6Rind- und Schweinefleisch5Bananen5Kuhmilch3Äpfel1

Seit den 1940er Jahren ist bekannt, dass Bakterien, die in der normalen Darmflora enthalten sind, neben anderen B-Vitaminen auch Biotin produzieren und in Abhängigkeit von der Bakterienart und der zur Verfügung stehenden Zeit ihre Umgebung in unterschiedlichem Maße damit anreichern.P. R. Burkholder, I. McVeigh: Synthesis of Vitamins by Intestinal Bacteria. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 28, Nummer 7, Juli 1942, S. 285–289, PMID 16578052, . Eine Folge ist, dass die menschlichen Ausscheidungen mehr Biotin enthalten als die zuvor konsumierte Nahrung.K. S. Roth: Biotin in clinical medicine–a review. In: The American journal of clinical nutrition. Band 34, Nummer 9, September 1981, S. 1967–1974, PMID 6116428 (Review). Es gilt als sehr wahrscheinlich, dass aus dieser Quelle stammendes Biotin in gewisser Menge vom Menschen verwertet wird. Bezüglich der Höhe dieses Beitrags herrscht aber Unsicherheit.H. M. Said: Biotin: the forgotten vitamin. In: The American journal of clinical nutrition. Band 75, Nummer 2, Februar 2002, S. 179–180, PMID 11815306 (Review).

Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung nennt seit dem Jahr 2020 40 μg/Tag als Schätzwert für die angemessene Zufuhr bei gesunden Erwachsenen. In der Schwangerschaft gilt der gleiche Schätzwert, für die Stillzeit werden 45 μg/Tag genannt. Für Säuglinge wird die benötigte Biotinmenge mit 4–6 μg/Tag angenommen.Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr bei der DGE (Stand 2020). Tabelle für Biotin (abgerufen am 21. September 2022). Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) hat diese altersabhängigen Schätzwerte der für D-A-CH-Gesellschaften übernommen. Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) gibt seit 2014 als angemessene Zufuhr (Adequate Intake, AI) für gesunde Erwachsene 40 μg Biotin pro Tag vor, für andere Personengruppen entsprechen die AIs weitgehend denen der D-A-CH-Referenzwerte.

Wie für alle Nährstoffe ist der Bedarf für Biotin eine individuelle Größe. Für Biotin ist auch der durchschnittliche Bedarf des Menschen nicht bekannt, da es an aussagekräftigen experimentellen Studien fehlt. Das macht es notwendig, die Schätzwerte zur Biotinzufuhr auf Plausibilitätsüberlegungen zu stützen. Bei Säuglingen wird beispielsweise der durchschnittliche Biotingehalt der Muttermilch und die tägliche Trinkmenge der Abschätzung zugrunde gelegt.K. Pietrzik, I. Golly, D. Loew: Handbuch Vitamine. Urban & Fischer Verlag, Elsevier GmbH, München 2008; S. 147–154, 416; ISBN 978-3-437-55361-5D. M. Mock: Biotin In: J. Zempleni, R. B. Rucker, D. B. McCormick, J. W. Suttie (Editors): Handbook of Vitamins. 4th Edition. CRC Press, 2007; S. 361–384; ISBN 0-8493-4022-5.

Herstellung Es gibt zahlreiche vielstufige Verfahren zur chemischen Synthese von (+)-Biotin. Bei den technisch relevanten Synthesen wird Fumarsäure, die Aminosäure (R)-Cystein oder Tetronsäure als Ausgangsstoff eingesetzt.Bernd Schäfer: Naturstoffe der chemischen Industrie. Elsevier, Spektrum Verlag, 2007, ISBN 978-3-8274-1614-8, S. 455–465. (+)-Biotin ist ein wirtschaftlich bedeutendes Erzeugnis der chemischen Industrie.

Eigenschaften Das chirale Biotin besitzt drei stereogene Zentren, so dass acht Stereoisomere denkbar sind. Allerdings besitzt nur das natürliche (+)-Biotin mit (3aS,4S,6aR)-Konfiguration die volle biologische Aktivität.Bernd Schäfer: Naturstoffe der chemischen Industrie. 2007, S. 449.

Physikalische und chemische Eigenschaften Biotin ist eine in farblosen Nadeln kristallisierende, bei Zimmertemperatur feste Substanz. Die Verbindung löst sich wenig in kaltem Wasser, Ethanol oder verdünnten Säuren, ist jedoch in heißem Wasser und Laugen besser löslich. In den meisten organischen Lösungsmitteln ist Biotin unlöslich.

Das Vitamin ist beständig gegen Luftsauerstoff oder erhöhte Temperaturen; bei 232–233 °C schmilzt Biotin. Starke Basen oder Säuren, Oxidationsmittel und UV-Licht zersetzen die Verbindung. Wässrige, neutrale Lösungen des Biotin in Wasser sind bis etwa 100 °C beständig. Bei richtiger Lagerung und Zubereitung betragen die Verluste beim Kochen pflanzlicher und tierischer Lebensmittel unter 20 %.

Physiologische und biochemische Grundlagen Biotinstoffwechsel Biotin ist die prosthetische Gruppe bzw. Cofaktor mehrerer Carboxylase-Enzyme, die wichtige Aufgaben im Eiweiß-, Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel erfüllen. Um die in der Nahrung enthaltenen, relativ geringen Mengen an Biotin effektiv zu nutzen, hat sich ein Recycling-Mechanismus entwickelt. Der Einbau des Biotins in die Carboxylasen erfolgt, indem ein spezieller Lysinrest der noch funktionsunfähigen Apocarboxylasen durch das Enzym Holocarboxylase-Synthetase mit einem Biotinmolekül verbunden wird, wodurch funktionsfähige Holocarboxylasen entstehen. (Siehe auch Apo- und Holoenzym.) Wenn diese biotinhaltigen Carboxylasen durch Proteolyse wieder abgebaut werden, bleibt Biocytin übrig, eine Verbindung aus Biotin und der Aminosäure Lysin. Im nächsten Schritt wird Biocytin durch das Enzym Biotinidase gespalten und so Biotin zurückgewonnen.

Dieser Biotin-Kreislauf ist allerdings nicht völlig geschlossen, da sowohl Biotin als auch Biocytin in den Urin gelangen und auf diese Weise ausgeschieden werden können. Außerdem kann die Seitenkette des Biotins durch β-Oxidation verkürzt werden. Die so entstehenden Abbauprodukte sind nicht biologisch aktiv und werden ebenfalls mit dem Urin ausgeschieden. Ein Ausgleich dieser Verluste ist beim gesunden Menschen mit normaler Ernährung aber kein Problem. Da der überwiegende Teil des in der Nahrung enthaltenen Biotins nicht in freier Form, sondern proteingebunden vorkommt, ist selbst nach vollständiger Proteolyse von Nahrungsproteinen die Wirkung der Biotinidase für die Freisetzung und Aufnahme von Biotin erforderlich. Daneben kommt der Biotinidase im Blutkreislauf noch eine speichernde Funktion zu, da sie Biotin in gewissem Maße an sich bindet und so vor Ausscheidung durch die Niere schützt. Für die Aufnahme des Biotins aus dem Darm und dessen Weitergabe in die Körpergewebe sind Transporterproteine verantwortlich, von denen aber bislang nur der natriumabhängige Multivitamintransporter (SMVT) allgemein als identifiziert gilt. Bei Biotinmangel kann durch vermehrte Bildung des SMVT die Aufnahme aus dem Darm wie auch die Rückresorption in den Nierentubuli intensiviert werden. Auf die Existenz weiterer Transporter gibt es Hinweise.

Biotin als prosthetische Gruppe Biotin ist die prosthetische Gruppe von Carboxylasen, genauer der Carboxy-Transferasen. Durch deren Aktion kann auch im tierischen Organismus Kohlendioxid fixiert werden. Im Menschen sind folgende vier Biotin-abhängigen Enzyme bekannt: die Pyruvat-Carboxylase, ein Schlüsselenzym der Gluconeogenese, das Pyruvat in Oxalacetat, einem Metaboliten des Citratzyklus umwandelt; die Acetyl-CoA-Carboxylase, welche das Malonyl-CoA für den Startschritt der Fettsäurebiosynthese und für die Elongation von Fettsäuren liefert. die Propionyl-CoA-Carboxylase, welche für den Abbau der Aminosäuren Valin, Isoleucin, Methionin und Threonin sowie ungeradzahliger und verzweigter Fettsäuren nötig ist. die Methylcrotonoyl-CoA-Carboxylase, die für den Abbau der Aminosäure Leucin notwendig ist.

mini|400px|Pyruvat-Carboxylase-Reaktion

Die Abbildung zeigt die Funktion des Biotins als prosthetische Gruppe in der durch die Pyruvat-Carboxylase katalysierten Reaktion. Vor der Addition an den Stickstoff des Biotins wird das Kohlendioxid, welches als Hydrogencarbonat vorliegt, mit ATP in eine aktive Form, das Carboxyphosphat, ein gemischtes Anhydrid der Phosphor- und Kohlensäure, überführt. Als prosthetische Gruppe ist Biotin fest an einen Lysinrest des Enzyms gebunden. Diese post-translationale Modifikation erfordert die Aktivität der Protein-Biotin Ligase, die im Menschen auch Holocarboxylase-Synthetase genannt wird. Die Einheit (auch Biocytin genannt) fungiert als eine Art Drehscheibe (Propeller-Prinzip), über welche die Pyruvatbindungsstelle bedient werden kann. Das Pyruvat ist dort in seiner Enolform gebunden, was direkt die unmittelbare Übernahme des CO2-Restes ermöglicht. Die Reaktion zeigt beispielhaft den Einsatz und die Regenerierung einer prosthetischen Gruppe an ein und demselben Enzym. Während es im Menschen nur Biotin-abhängige Carboxylasen gibt, sind in Mikroorganismen auch Transcarboxylasen und Decarboxylasen bekannt, die Biotin als prosthetische Gruppen benutzen.

Funktion im Zellkern Biotin spielt auch im Zellkern eine Rolle, wo es Histone modifizieren kann. Es ist bekannt, dass mehrere Lysinreste der Histone H2A, H3 und H4 biotinyliert vorkommen können. Durch diese Histonmodifikation hat Biotin Einfluss auf die Struktur des Chromatins und die momentane Ablesbarkeit der genetischen Information (Gen-Silencing). Biotin ist an der Regulation der Expression einer großen Anzahl von Genen, wahrscheinlich mehr als 2000, beteiligt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Enzyme Holocarboxylase-Synthetase und Biotinidase Biotin auf Histone übertragen können, wobei die Biotinidase wohl auch in der Lage ist, Histone zu debiotinylieren. Wie diese Vorgänge im Detail verlaufen, ist Gegenstand der aktuellen Forschung.Y. I. Hassan, J. Zempleni: Epigenetic regulation of chromatin structure and gene function by biotin. In: J. Nutr. 136(7); 2006 Jul: S. 1763–5, PMID 16772434 (freier Volltextzugriff).

Biotinmangel

Ein Biotinmangel wirkt sich auf den Kohlenhydrat-, den Eiweiß- und den Fettstoffwechsel aus.