Buprenorphin ist ein stark wirksames Schmerzmittel (Analgetikum) aus der Gruppe der Opioide. Buprenorphin hat eine partialagonistische Wirkung mit hoher Affinität zu µ-Rezeptoren.
Es gilt im höheren Alter aufgrund seines guten Sicherheitsprofils als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung starker chronischer Schmerzen (etwa bei Schmerzsyndromen). Darüber hinaus wird Buprenorphin hochdosiert seit circa Mitte der 1990er Jahre als Substitutionsmittel in der Therapie einer Abhängigkeit von Opioiden verwendet, 2006 wurde es für diese Anwendung in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen.Europäische Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht (EMCDDA):
Buprenorphin wird halbsynthetisch aus dem Opium-Alkaloid Thebain gewonnen und vermittelt seine Effekte als Partialagonist über verschiedene Opioid-Rezeptoren. Sein wichtigstes Abbauprodukt ist das pharmakologisch aktive Nor-Buprenorphin.
Buprenorphin wurde als starkes Analgetikum 1968 von Reckitt & Colman patentiert.Römpp Lexikon Chemie. 10. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York 1996, S. 548.
Pharmakologische Eigenschaften Pharmakodynamik (Wirkweise) mini|links|Der sogenannte Ceiling-Effekt (Sättigungseffekt) des Buprenorphins bei der Atemdepression wird unter anderem auf einen Partialagonismus zurückgeführt. Buprenorphin führt auch bei maximaler Dosierung nur zu einer teilweisen Atemdepression im Vergleich zu einem vollen Agonisten, wie Morphin.
Der Ligand bindet mit hoher Affinität an µ-Opioidrezeptoren und wirkt dort als Partialagonist. Am κ-Opioidrezeptor wirkt er als partieller Agonist und sehr wirksamer Antagonist. Wie andere Opioide besitzt Buprenorphin eine schmerz- und hustenreizstillende, aber auch atemdepressive, brechreizfördernde und obstipierende Wirkung. Seine schmerzstillende Potenz ist etwa die 20- bis 70-fache des Morphins.D. R. Jasinski, J. S. Pevnick, J. D. Griffith: Human pharmacology and abuse potential of the analgesic buprenorphine: a potential agent for treating narcotic addiction. In: Arch Gen Psychiatry. 35(4), Apr 1978, S. 501–551. PMID 215096Eckhard Beubler: Kompendium der medikamentösen Schmerztherapie. Wirkungen, Nebenwirkungen und Komplikationsmöglichkeiten. 6. Auflage. Springer, Berlin/Heidelberg 2016, ISBN 978-3-662-48826-3, S. 62.Eberhard Klaschik: Schmerztherapie und Symptomkontrolle in der Palliativmedizin. In: Stein Husebø, Eberhard Klaschik (Hrsg.): Palliativmedizin. 5. Auflage, Springer, Heidelberg 2009, ISBN 3-642-01548-4, S. 207–313, hier: S. 233. Bei gesunden Freiwilligen konnte ein sogenannter Ceiling-Effekt (Sättigungseffekt) für die Atemdepression nachgewiesen werden. Eine Dosissteigerung bewirkt kaum eine Erhöhung des Risikos einer Atemdepression. Bei Personen mit Opioidvorerfahrung aber ohne Abhängigkeit wird bei einer Dosierung von 32 mg pro Tag eine messbare Abnahme der Atemtätigkeit auf vier Atemzüge pro Minute beobachtet. Analgetisch vergleichbare Dosierungen von Morphin (530 mg intramuskulär) oder Methadon (1060 mg oral) wären auf Grund der durch diese Stoffe bedingten starken Atemdepression tödlich. Damit gilt Buprenorphin bei Überdosierung als sicherer im Vergleich zu anderen Opioiden, vor allem nach abgeschlossenem Opioid-Entzug.
Pharmakokinetik Buprenorphin wird aufgrund seiner hohen LipophilieAlex Avdeef, David A. Barrett, P. Nicholas Shaw, Roger D. Knaggs, Stanley S. Davis: Octanol-, Chloroform-, and Propylene Glycol Dipelargonat-Water Partitioning of Morphine-6-glucuronide and Other Related Opiates. In: Journal of Medicinal Chemistry. 39, 1996, S. 4377–4381. doi:10.1021/jm960073m im Körper gespeichert und nur langsam aufgrund seiner trägen Rezeptorkinetik sowie des entero-hepatischen Kreislaufs ausgeschieden.
Buprenorphin besitzt nach oraler Gabe eine schlechte Bioverfügbarkeit von nur etwa 6,5 %, bedingt durch einen ausgeprägten First-Pass-Effekt (der unmittelbaren Verstoffwechselung in der Leber nach Aufnahme aus dem Dünndarm). Bei einer Einmalgabe als Sublingualtablette(n) (Einzeldosis: 0,2 bis 0,6 mgEberhard Klaschik: Schmerztherapie und Symptomkontrolle in der Palliativmedizin. 2009, S. 233. bei Erwachsenen) ist die Bioverfügbarkeit durch Umgehung des First-Pass-Effekts etwa doppelt so hoch, bei sublingualer Verabreichung als Flüssigkeit etwa 4- bis 8-mal höher. Bei Einnahme beider Arzneizubereitungen über mehrere Tage erhöht sich allerdings die relative Bioverfügbarkeit der Sublingualtablette.
Das wichtigste Stoffwechselprodukt (Metabolit) ist Nor-Buprenorphin, für dessen Bildung das Cytochrom-P450-Enzymsystem verantwortlich ist. Nor-Buprenorphin ist ebenfalls pharmakologisch wirksam, jedoch ist seine analgetische Potenz gegenüber seiner Muttersubstanz um den Faktor 50 reduziert. Die Verstoffwechslung erfolgt zu 75 % über die Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A5. Buprenorphin selbst hemmt CYP3A4. Buprenorphin-Wechselwirkungen sind daher mit einer Vielzahl an Medikamenten möglich. Die Ausscheidung von Buprenorphin und Nor-Buprenorphin erfolgt nach einer optionalen Glucuronidierung zum überwiegenden Teil über die Galle und damit über die Faeces und nur zu etwa 10 bis 30 % über die Nieren und damit über den Urin.
Die Eliminierungsgeschwindigkeit von Buprenorphin folgt einem komplexen bi- oder triexponentiellen Schema. Als Ursache werden komplexe Verteilungsvorgänge von Buprenorphin im Organismus betrachtet, welche dessen Rückresorption aus dem Magen-Darm-Trakt (enterohepatischer Kreislauf) und eine langsame Diffusion aus dem Fettgewebe einschließen. Zudem hat die Art der Verabreichung Auswirkungen auf das Verteilungsverhalten von Buprenorphin und somit auch auf dessen pharmakokinetische Eigenschaften. Aus diesen Gründen und je nach verwendeter Bestimmungsmethode werden unterschiedliche Plasmahalbwertzeiten für Buprenorphin ermittelt. Diese liegen zwischen 3 und 44 Stunden. Wegen der langanhaltenden Rezeptorbindung korreliert die Wirkdauer nicht unmittelbar mit Blutkonzentrationen oder der Plasmahalbwertszeit von Buprenorphin. Die Wirkdauer ist mit 24 bis 69 Stunden mindestens ebenso lang wie die von Methadon.
Klinische Angaben Anwendungsgebiete (Indikationen) Buprenorphin ist zur Behandlung starker Schmerzen, ausgenommen Zahnschmerzen, Kopfschmerzen und anderen Schmerzen, die nicht mit Hilfe peripher wirkender Analgetika oder Spasmolytika behandelt werden können, zugelassen. Die Anwendungsgebiete von Buprenorphin umfassen insbesondere Schmerzen nach Operationen und Verletzungen, nach einem Herzinfarkt oder chronischen Schmerzen bei Tumorerkrankungen. Für diese Anwendungsgebiete steht Buprenorphin als Injektionslösung, Sublingualtablette oder transdermales Pflaster (Freisetzung von wahlweise 35, 52,6 oder 70 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde) zur Verfügung, für ein weiteres Anwendungsgebiet – die Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit in Kombination mit anderen medizinischen, sozialarbeiterischen und psychotherapeutischen Maßnahmen – nur als Sublingualtablette.
Schmerztherapie Buprenorphin hat sich in der Therapie chronischer Schmerzzustände bewährt. Die transdermale Verabreichungsform mittels Schmerzpflaster ist angezeigt bei nicht gewährleisteter regelmäßiger Einnahme und ermöglicht eine gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs über einen Zeitraum von bis zu sieben Tagen. Für die Behandlung akuter starker Schmerzen sowie zur Behandlung von Durchbruchschmerzen stehen zusätzlich schnellwirksame Arzneiformen, wie Injektionslösungen und Sublingualtabletten, zur Verfügung. Die intravenöse Verabreichung ist hauptsächlich bei postoperativen Schmerzen, in der Palliativmedizin bei instabilem Schmerz und hohem Opioidverbrauch in Form der patientengesteuerten Schmerzbehandlung indiziert.Phoebe Washington-Dorando: 1. Auflage. Universitätsklinik Heidelberg, 2003.
Substitution Bei der Substitutionstherapie opioidabhängiger (meist heroinabhängiger) Patienten mit Buprenorphin ist zu beachten, dass es bei der Umstellung auf Buprenorphin – vor allem wenn noch signifikante Mengen anderer Opioide im Körper sind und Buprenorphin in zu geringer Dosis gegeben wird – aufgrund seines partiell antagonistischen Charakters eine verstärkte Entzugssymptomatik ausgelöst werden kann. Dennoch wird seit einiger Zeit eine Methadon-zu-Buprenorphin-Umstellungsmethode praktiziert, die diesen Aspekt bewusst einkalkuliert, das sogenannte Ravensburger Modell. Bei korrekter Dosierung und einer zeitlichen Differenz von mindestens zweimal der Halbwertszeit des zuletzt konsumierten Opiats zur ersten Gabe von Buprenorphin treten jedoch keine (zusätzlichen) Entzugserscheinungen auf, da diese durch die Vakanz bereits maximal ausgeprägt sind. Die körperlichen Symptome werden nun umgehend vom Liganden beseitigt, während der psychische Entzug noch längere Zeit in Anspruch nehmen kann. Es fehlt das vielzitierte, charakteristische „wie-in-Watte-gepackt-sein“ des Heroins bzw. Methadons. Die Einnahme selbst kann theoretisch jeden zweiten Tag (doppelte Menge)Richard P Mattick, Robert Ali, Jason M White, Susannah O’Brien, Seija Wolk: Buprenorphine versus methadone maintenance therapy: a randomized double-blind trial with 405 opioid-dependent patients. In: Addiction. 98(4), Apr 2003, S. 441–445. PMID 12653814. oder gar nur jeden dritten Tag (dreifache Menge)Warren K Bickel, Leslie Amass, John P Crean, Gary J Badger: Buprenorphine dosing every 1, 2, or 3 days in opioid-dependent patients. In: Psychopharmacology. (Berl). 146(2), Sep 1999, S. 111–120. PMID 10525745. erfolgen, wenngleich in den meisten Ländern täglich dosiert wird.
Seine nachgewiesene Wirksamkeit als Substitutionsmittel hat dazu geführt, dass Buprenorphin zusammen mit Methadon von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2006 in ihre Liste der unentbehrlichen Arzneimittel aufgenommen wurde. 1995 wurden in Frankreich sowohl Methadon als auch Buprenorphin zur Substitutionstherapie zugelassen und ein Jahr später konnten alle zugelassenen Ärzte Buprenorphin verordnen, ohne eine weitere Ausbildung vorweisen zu müssen. Dies führte dazu, dass 1999 zehnmal so viele Patienten mit Buprenorphin wie mit Methadon behandelt wurden, zwölf Prozent der Patienten Buprenorphin von mehr als zwei Verordnern erhielten und 43 Prozent einen Beikonsum von Benzodiazepinen (meist Flunitrazepam) aufwiesen.X. Thirion, V. Lapierre, J. Micallef u. a.: Buprenorphine prescription by general practitioners in a French region. In: Drug Alcohol Dependence. Band 65, Nr. 2, 1. Januar 2002, S. 197–204. PMID 11772481.
Buprenorphin eignet sich gut zur Substitution derjenigen Opiatabhängigen, die auf eine sedierende Wirkung verzichten können oder auch mit der stark sedierenden Wirkung von Methadon oder Morphin (Substitol) ihre Pläne für den Tag (Arbeit, Sport etc.) nicht einhalten können: Am Kappa-Rezeptor wirkt Buprenorphin antagonistisch, d. h., es blockiert die Wirkung an jenem Rezeptor. Da dieser spezielle Rezeptor für die sedierenden und dysphorischen Wirkungen von Vollagonisten wie Morphin verantwortlich gemacht wird, fehlt diese Wirkung bei Buprenorphin oder ist deutlich schwächer ausgeprägt. Die Patienten bleiben tendenziell klarer und sind den Tag über aktiver. Die fehlende Sedierung kann für manche Patienten allerdings auch einen Nachteil bedeuten, da so ungelöste psychische Probleme ungedämpft an die Oberfläche kommen. Der Unterschied zum nüchternen Befinden ist im Vergleich zum Befinden bei Methadon oder Morphin nur marginal. Buprenorphin wird daher vor allem bei jüngeren Patienten mit weniger stark ausgeprägter Symptomatik bevorzugt eingesetzt.