Unter dem Begriff fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS) wird eine Gruppe von chronischen Erkrankungen der Niere zusammengefasst, die gekennzeichnet ist durch im Lichtmikroskop sichtbare Vernarbungen (Sklerose) der Kapillarschlingen des Nierenkörperchens (Glomerulum) (Glomerulosklerosen). Die Verteilung der Veränderungen in der Niere ist fokal, d. h., es sind nicht alle Nierenkörperchen betroffen. Im einzelnen Nierenkörperchen sind nicht alle Läppchen des Gefäßknäuels betroffen, der Befall ist segmental. Im Elektronenmikroskop finden sich auch in lichtmikroskopisch unauffälligen Nierenkörperchen Veränderungen, eine Verschmelzung der Fußfortsätze der Deckzellen (Podozyten) der Kapillarschlingen.
Die fokal segmentale Glomerulosklerose führt in 75 % der Betroffenen zum nephrotischen Syndrom, das gekennzeichnet ist durch hohe Eiweißverluste über den Urin (Proteinurie), Wassereinlagerungen (Ödeme) aufgrund einer Verminderung der Bluteiweiße (Hypoproteinämie) und Störungen im Stoffwechsel der Blutfette (Hyperlipoproteinämie). Bei ca. 25 % der Betroffenen besteht eine erhöhte Eiweißausscheidung im Urin ohne weitere Symptome. Häufig sind im Urin auch rote Blutkörperchen (Erythrozyten) nachweisbar (Hämaturie). Bluthochdruck ist häufig.
Eine fokal segmentale Glomerulosklerose liegt etwa 10–20 % der Fälle von nephrotischem Syndrom zugrunde, die Häufigkeit nimmt in den letzten Jahren zu.
Die Ursachen der fokal segmentalen Glomerulosklerose sind vielfältig. Angeborene Formen können auf Mutationen einzelner Proteine der Deckzellen (Podozyten) des Nierenkörperchens zurückgeführt werden. Die Ursache der primären fokal segmentalen Glomerulosklerose ist möglicherweise ein bislang unbekannter Permeabilitätsfaktor im Blut. Sekundäre fokal segmentale Glomerulosklerosen treten auf bei Heroinmissbrauch, HIV, Hepatitis C, IgA-Nephritis, Lupusnephritis und allen Zuständen, die mit einer Überlastung des Nierenkörperchen durch vermehrte Filtration (Hyperfiltration) einhergehen wie starkem Übergewicht (Adipositas), Bluthochdruck und Abnahme der Anzahl der Nierenkörperchen aufgrund anderer chronischer Nierenerkrankungen.
Die Diagnose erfolgt durch eine Nierenpunktion. Aufgrund feingeweblicher Charakteristika können mehrere Varianten unterschieden werden: Perihiläre FSGS, TIP-Läsion, zellreiche Variante und kollabierende FSGS.
Die Prognose der Erkrankung hängt ab von der Variante der FSGS und vom Ausmaß der Eiweißausscheidung. Liegt die Proteinurie unter 3,5 g/Tag, führt die Erkrankung bei ca. 20 % der Betroffenen innerhalb von 10 Jahren zur Notwendigkeit der Dialysebehandlung, bei einer Proteinurie zwischen 3,5 und 10 g/Tag sind ca. 50 % der Betroffenen innerhalb von 6–8 Jahren von der Dialyse abhängig, bei einer Proteinurie über 10 g/Tag ist das dialysepflichtige Endstadium der Erkrankung bei fast allen Patienten innerhalb von 3–6 Jahren erreicht.
Je nach Prognose und feingeweblicher Variante der FSGS erfolgt die Behandlung mit ACE-Hemmern, AT1-Antagonisten, Statinen, Corticosteroiden, Ciclosporin und gegebenenfalls Mycophenolat-Mofetil.
Nach Nierentransplantation kommt es bei ca. 30 % der Patienten zu einem Wiederauftreten (Rezidiv) der Erkrankung in der übertragenen Niere (Transplantat).
Epidemiologie Die fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS) ist eine wichtige Ursache des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen und Heranwachsenden. In den USA hat die Häufigkeit der FSGS in den letzten zwanzig Jahren verzehnfacht und liegt 35 % aller Fälle von nephrotischem Syndrom zugrunde, bei Amerikanern schwarzer Hautfarbe liegt der Anteil bei 50 %. Die FSGS ist damit die häufigste primäre glomeruläre Erkrankung, die zum dialysepflichtigen Nierenversagen führt. In anderen Ländern ist die FSGS seltener und steht beispielsweise in Spanien mit einem Anteil von 12 % an allen glomerulären Erkrankungen an vierter Stelle hinter membranöser Glomerulonephritis (24 %), Minimal-Change-Glomerulonephritis (16 %) und Lupus-Nephritis (14 %).
Klassifizierung Die Einteilung der FSGS erfolgt nach der Ursache oder nach den feingeweblichen (histologischen) Befunden (Ausführliches Bildmaterial unter).
Klassifizierung nach Ursache Primäre oder idiopathische FSGS mit akutem Beginn des nephrotischen Syndroms. Die Ursache ist nicht bekannt. Sekundäre FSGS, die häufig mit einer nicht-nephrotischen Proteinurie und eingeschränkter Nierenfunktion einhergeht. Ursache ist meist eine Überlastung des Glomerulus (Nierenkörperchen) infolge einer Hypertrophie und Hyperfiltration. Dieser liegt meist ein Verlust von Nierengewebe aufgrund anderer Nierenerkrankungen und/oder eine Gefäßerweiterung (Vasodilatation) zugrunde. Andere Ursachen sind nierenschädliche Substanzen (Toxine), genetische Erkrankungen und Infektionen (z. B. HIV-Infektion).
Histologische Klassifizierung Klassische FSGS (FSGS NOS, Not Otherwise Specified) Häufigste Form Lichtmikroskopisch nachweisbare Veränderungen in einigen, nicht in allen Glomeruli (fokal). In den veränderten Glomeruli sind nur einige, nicht alle Segmente des Gefäßknäuels (Kapillarkonvolutes) betroffen (segmental). In den betroffenen Segmenten findet sich ein Zusammenbruch (Kollaps), eine Vernarbung (Sklerose) und eine Zellvermehrung des Gewebes zwischen den Kapillarschlingen (Mesangium). Aufgrund vermehrter Durchlässigkeit werden Plasmaproteine in Form hyaliner Niederschläge in der Kapillarwand abgelagert. In der Immunfluoreszenz-Mikroskopie sind keine spezifischen Ablagerungen nachzuweisen. In der Elektronenmikroskopie ist analog zur Minimal-Change-Glomerulonephritis auch in den lichtmikroskopisch unauffälligen Glomeruli eine Verschmelzung der Fußfortsätze der glomerulären Deckzellen (Podozyten) nachweisbar. Da besonders im Frühstadium nicht alle Glomeruli sklerotische Veränderungen aufweisen, kann die Erkrankung fälschlicherweise als Minimal-Change-Glomerulonephritis klassifiziert werden, wenn in der Nierenbiopsie keine Glomeruli mit typischen Veränderungen erfasst wurden. Zur Diagnose der klassischen FSGS müssen die anderen histologischen Varianten ausgeschlossen sein.
Kollabierende Variante (Collapsing variant) Das gesamte Kapillarkonvolut (Kapillarknäuel) des Glomerulus, und nicht nur einzelne Segmente, ist kollabiert (geschrumpft) und sklerosiert (vernarbt). Ursache ist entweder unbekannt (idiopathisch) oder durch eine HIV-Infektion ausgelöst. Meist schweres, therapieresistentes nephrotisches Syndrom. Meist rasche Verschlechterung der Nierenfunktion. Häufig bei Menschen schwarzafrikanischer Abstammung. Insgesamt schlechte Prognose.
Spitzen-Läsion (tip variant) Beginn am Harnpol (an der Spitze) des Glomerulus. Schädigung von Epithel-Zellen und Akkumulation von fetthaltigen Schaumzellen. Positiver immunhistologischer Nachweis von IgM und Komplementkomponente C3. Klinisch abrupter Beginn des nephrotischen Syndroms. Gutes Ansprechen auf Therapie mit Corticosteroiden. Gelegentlich Spontanremissionen ohne immunsuppressive Therapie. Insgesamt gute Prognose.
Perihiläre Variante (perihilar variant) Veränderungen am Gefäßpol (dem Hilus) des Glomerulus mit Vernarbung (Sklerose) und Ablagerung von transparentem Material (Hyalin) in mehr als 50 % segmental sklerosierter Glomeruli. Immunhistologische und elektronenmikroskopische Befunde wie bei der klassischen FSGS. Häufig bei Erkrankungen, die mit einer Überlastung des Glomerulus (Hyperfiltration) einhergehen.
Zellreiche Variante (cellular variant) Nachweis mindestens eines Glomerulus mit einem Segment, in dem Kapillaren durch eine Zellvermehrung verschlossen sind. In den übrigen Glomeruli Veränderungen wie bei klassischer FSGS. In der Elektronenmikroskopie diffuse Verschmelzung der Fußfortsätze der Podozyten.
C1q-Nephropathie → Hauptartikel: C1q-Nephropathie Umstrittene diagnostische Entität In der Immunhistologie Nachweis dominierender oder codominierender Ablagerungen der Komplementkomponente C1q im Glomerulus. Vorwiegend bei Kindern und jungen Erwachsenen. Schlechtes Ansprechen auf immunsuppressive Therapie. Spontanremissionen mit Verschwinden der C1q-Ablagerungen wurden beschrieben.
Primäre FSGS Die primäre FSGS ähnelt der Minimal-Change-Glomerulonephritis, hat aber einen schwereren Verlauf. Eine Minimal-Change-Glomerulonephritis kann im Verlauf der Erkrankung in eine primäre FSGS übergehen.
Pathogenese der primären FSGS Bislang wurde angenommen, dass eine primäre Schädigung der Podozyten eine zentrale Rolle bei der Entstehung der primären FSGS spielt. Die Ursache dieser Schädigung ist nicht bekannt. Möglicherweise handelt es sich dabei um ein zirkulierendes Toxin; Kandidaten, die gegenwärtig intensiv untersucht werden, sind ein Zytokin namens Cardiotrophin-like Cytokine-1 (CLC-1) und löslicher Urokinase-Rezeptor.
Neuere Untersuchungen lassen vermuten, dass zunächst die parietalen Epithelzellen des Nierenkörperchens geschädigt werden. Dies führt zu einer Aktivierung der Epithelzellen und es kommt zu einem Anhaften (Adhäsion) der Kapillarschlingen des Nierenkörperchens an die aktivierten Epithelzellen. Die Epithelzellen wandern in das anhaftende Segment des Schlingenkonvolutes ein, es kommt zur Ablagerung von extrazellulärer Matrix, zum Untergang der Podozyten und schließlich zur Vernarbung des Segments.
Möglicherweise kann die fokal segmentale Glomerulosklerose durch die Expression bestimmter Proteine von der Minimal-Change-Glomerulonephritis abgegrenzt werden: Das Protein Dystroglykan, über das der Podozyt mit der glomerulären Basalmembran verbunden ist, ist bei der FSGS erhalten, bei der Minimal-Change-GN dagegen vermindert. Eine vermehrte Expression von Fibroblasten-spezifischem-Protein-1 (FSP-1) weist dagegen auf die kollabierende Variante der FSGS mit besonders aggressivem Verlauf hin.
In manchen Populationen, z. B. bei Amerikanern schwarz-afrikanischer Abstammung kann ein Polymorphismus im Gen MYH9, welches für die schwere Kette des Myosins codiert, zur Erkrankung beitragen. Verantwortlich für das erhöhte Risiko ist wahrscheinlich nicht MYH9 selbst, sondern das direkt benachbarte Gen APOL1. Varianten dieses Gens verleihen den Trägern eine Resistenz gegenüber Infektionen mit Trypanosoma brucei rhodesiense und damit einen Selektionsvorteil. Das Gen APOL1 codiert für das Protein Apolipoprotein L-I (APOL1), das nur beim Menschen und bei Gorillas gefunden wurde.Pays E, Vanhollebeke B, Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Pérez-Morga D. The trypanolytic factor of human serum. In: Nat Rev Microbiol., 2006 Jun, 4(6), S. 477–486, PMID 16710327 Wenn Trypanosomen APOL1 durch Endozytose aufnehmen, bildet APOL1 in der Membran der Lysosomen Poren, die zu einer Lyse der Parasitenzellen führen. Der Pathomechanismus, über den APOL1 beim Menschen zu Nierenschäden führt, ist bislang noch nicht bekannt.
2011 konnte eine internationale Forschergruppe einen im Blut zirkulierenden Rezeptor für das Enzym Urokinase als mögliche Krankheitsursache identifizieren. In einem Mausmodell konnte durch den Rezeptor die Krankheit ausgelöst werden. Bei einer Entfernung des Rezeptors aus dem Blut durch Plasmapherese kam häufig der Progress der Erkrankung zum Stillstand.Changli Wei, Shafic El Hindi, Jing Li, Alessia Fornoni, Nelson Goes: Circulating urokinase receptor as a cause of focal segmental glomerulosclerosis. In: Nat Med. 2011 Jul 31, doi:10.1038/nm.2411, PMID 21804539
Klinik der primären FSGS Typische Manifestation ist der akute Beginn eines nephrotischen Syndroms mit Wassereinlagerungen (Ödemen), Albuminmangel (Hypoalbuminämie) und großen Eiweißverlusten über den Urin (nephrotische Proteinurie). Gelegentlich ist nur eine nicht nephrotische Proteinurie ohne weitere klinische Zeichen nachweisbar. Häufig sind Bluthochdruck und Nachweis von roten Blutkörperchen (Erythrozyten) im Urin (Mikrohämaturie). Die Nierenfunktion kann eingeschränkt sein.Primary focal segmental glomerulosclerosis. In: J Am Soc Nephrol 9(7), 1998, S. 1333–1340, PMID 9644647 Die relativen Häufigkeiten sind: