mini|Idiogramm des FOXP2-Gens. Es liegt auf dem q-Arm (langer Arm) von Chromosom 7. Rechts in Blau die 17 Exons von FOXP2.L. Feuk u. a.: Absence of a Paternally Inherited FOXP2 Gene in Developmental Verbal Dyspraxia. In: American Journal of Human Genetics. Band 79, 2006, S. 965–972, PMID 17033973.
Das Forkhead-Box-Protein P2 (FOXP2) ist ein Transkriptionsfaktor und zählt zur Gruppe der Forkhead-Box-Proteine. Entdeckt wurde FOXP2 erstmals 1998 bei Untersuchungen einer Londoner Familie, bei der viele Angehörige unter schweren Sprachstörungen litten. Inzwischen ist bekannt, dass FOXP2 beim Spracherwerb, einschließlich grammatikalischer Fähigkeiten, eine entscheidende Rolle spielt.
Für das FOXP2-Gen ist in den Massenmedien die Bezeichnung „Sprachgen“ popularisiert worden. Viele andere Wirbeltiere besitzen dieses Gen ebenfalls, und auch bei ihnen scheint FOXP2 für Lautäußerungen entscheidend zu sein. Nach Ausschaltung des Gens, beispielsweise bei Mäusen (Knockout-Maus) oder durch Mutation beim Menschen, entfaltet es eine pleiotrope Wirkung: Mehrere phänotypische Merkmale ändern sich.P. Schlobinski: Grammatikmodelle: Positionen und Perspektiven. Vandenhoeck & Ruprecht, Göttingen 2003, ISBN 3-525-26530-1, S. 83–84.
Aufbau Das FOXP2-Gen codiert das FOXP2-Protein (siehe: Genetischer Code).
FOXP2-Gen Das humane FOXP2-Gen liegt auf Chromosom 7 und erstreckt sich über 603 kb.Ensembl Gene Report for ENSG00000128573. Ensembl.org, abgerufen am 29. Dezember 2015.A. F. Wright, N. Hastie: Genes and Common Diseases: Genetics in Modern Medicine. Cambridge University Press, Cambridge 2007, ISBN 0-521-83339-6. Das ist damit auch die Länge des größten Transkriptes. Es besteht aus 17 Exons, die von Introns unterbrochen werden.J. Zhang u. a.: Accelerated Protein Evolution and Origins of Human-Specific Features: FOXP2 as an Example. In: Genetics. Band 162, 2002, S. 1825–1835, PMID 12524352. Die reife mRNA hat eine Länge von 6443 bp, von denen 2220 bp für die längste Isoform von 740 Aminosäuren kodieren. Auch wenn das FOXP2 zu den großen Genen gehört, so ist es dennoch nicht ungewöhnlich, dass humane Gene zu über 95 % aus Introns bestehen.E. H. McConekey: How the Human Genome works. Jones & Bartlett, Sudbury (Mass.) 2004, ISBN 0-7637-2384-3, S. 5.
FOXP2-Protein Das vom FOXP2-Gen codierte FOXP2-Protein besteht aus 715 Aminosäuren. Es untergliedert sich in vier Hauptbereiche: eine an Polyglutamin reiche Region, die aus zwei benachbarten Polyglutamin-Gebieten besteht und durch sich wiederholende CAG- und CAA-Sequenzen codiert ist, eine Zinkfingerdomäne, eine bZIP-Domäne („Leucin-Zipper“) und einer Forkhead-Domäne, die aus den Aminosäuren 508 bis 584 gebildet wird.K. D. MacDermot u. a.: Identification of FOXP2 Truncation as a Novel Cause of Developmental Speech and Language Deficits. In: American Journal of Human Genetics. Band 76, 2005, S. 1074–1080, doi:10.1086/430841, PMID 15877281.
Die Forkhead-Domäne bindet an DNA. Die Zinkfinger- und die bZIP-Domäne sind für Protein–Protein-Interaktionen wichtig und ebenfalls an der DNA-Bindung beteiligt.U. Wahn (Hrsg.): Pädiatrische Allergologie und Immunologie. 4., neu bearbeitete und erweiterte Auflage, Elsevier, München 2005, ISBN 3-437-21311-3, S. 895.
Funktion Als Transkriptionsfaktor reguliert FOXP2-Protein nach Schätzungen bis zu 1000 andere Gene, es ist noch weitgehend unbekannt, welche. Über die Auswirkungen eines Ausfalls von FOXP2 liegen dagegen fundierte Kenntnisse vor.
Bereits im Embryo ist das FOXP2-Protein zu finden. Es ist vor allem in den Bereichen exprimiert, aus denen sich später das Kleinhirn (Cerebellum), der Thalamus und die Basalganglien entwickeln. Das Kleinhirn und die Basalganglien spielen beim Erlernen komplexer motorischer Fähigkeiten eine wichtige Rolle. Das Sprechen ist eine Fähigkeit, zu der der Mensch eine komplexe Motorik mühsam erlernen muss.S. Haesler: (PDF; 172 kB) In: Gehirn&Geist, 12/2006, S. 52–57.
Sprach- und Sprechstörungen mini|Video: Warum wir sprechen können (u. a. FOXP2) Das FOXP2-Gen hat bei der Entwicklung der Sprach- und Sprechfähigkeit eine zentrale Funktion. Deshalb führen Mutationen im Gen und ein damit verbundener Funktionsausfall des Proteins zu einer spezifischen Sprach- und Sprechstörung beim Menschen, insbesondere bei der Artikulation und dem Sprachverständnis.Geschwätzige Zebrafinken. Presseinformation der Max-Planck-Gesellschaft, 31. März 2004 (PDF) Eine Reihe bekannter Sprech- und Sprachstörungen, sowie Autismus, wird daher dem Bereich des FOXP2-Gens auf dem Chromosom 7 zugeordnet.E. K. O’Brien u. a.: Association of Specific Language Impairment (SLI) to the Region of 7q31. In: Am. J. Hum. Genet., 72/2003, S. 1536–1543, PMID 12721956T. H. Wassink u. a.: Evaluation of FOXP2 as an autism susceptibility gene. In: American Journal of Medical Genetics. Band 114, 2002, S. 566–569, PMID 12116195.
Schizophrenie Sprachstörungen sind eines der Hauptsymptome einer Schizophrenie. Aus diesem Grund bestand unmittelbar nach der Entdeckung des FOXP2-Gens der Verdacht, dass dieses Gen für die Anfälligkeit zur Ausbildung einer Schizophrenie eine gewisse Rolle spielen könnte. In einer vergleichenden Studie wurden 186 Patienten mit einer Schizophrenie (nach DSM-IV, sie hörten fremde Stimmen) und 160 gesunde Probanden untersucht. Dabei wurden speziell Nukleotidpolymorphismen des FOXP2-Gens analysiert. Es konnten dabei statistisch signifikante Unterschiede bezüglich des Genotypus (P=0,007) und der Allelfrequenzen (P=0,0027) zwischen schizophrenen Patienten mit Gehörhalluzinationen und der Kontrollgruppe, in der einzelnen Nukleotidpolymorphismus rs2396753 gefunden werden. Das Ergebnis lässt den Schluss zu, dass das FOXP2-Gen einen Einfluss auf die Ausbildung einer Schizophrenie haben kann.J. Sanjuán u. a.: Association between FOXP2 polymorphisms and schizophrenia with auditory hallucinations. In: Psychiatric Genetics. Band 16, 2006, S. 67–72, PMID 16538183.
Entdeckung mini|Der Stammbaum der KE-FamilieS. E. Fisher u. a.: Localisation of a gene implicated in a severe speech and language disorder. In: Nature Genetics. Band 18, 1998, S. 168–170, PMID 9462748. 1990 beschrieben britische Genetiker vom Institute of Child Health eine erbliche Sprachstörung, die drei Generationen einer Familie betrifft. Etwa die Hälfte der 30 Familienmitglieder hat erhebliche Probleme mit Grammatik, Satzbau und Wortschatz. In der wissenschaftlichen Literatur wird diese Gruppe als KE family (KE-Familie) bezeichnet. Sie lebt in Süd-London und ist europäischer Abstammung.A. Wilcke, C. Ligges, J. Burkhardt, M. Alexander, C. Wolf, E. Quente, P. Ahnert, P. Hoffmann, A. Becker, B. Müller-Myhsok, S. Cichon, J. Boltze, H. Kirsten: Imaging genetics of FOXP2 in dyslexia. In: European journal of human genetics: EJHG. Band 20, Nummer 2, Februar 2012, , S. 224–229, doi:10.1038/ejhg.2011.160. PMID 21897444, . Der britische Genetiker Anthony Monaco von der Universität Oxford entdeckte 1998 mit seiner Arbeitsgruppe bei den von der Sprachstörung betroffenen Familienmitgliedern auf dem Chromosom 7 einen Abschnitt, den er mit den Sprachproblemen der Familie in Verbindung brachte. Durch genetische Untersuchungen der KE-Familie und eines Jungen („Patient CS“), der mit der KE-Familie nicht verwandt ist, aber dennoch die gleichen Symptome aufweist, konnte das sogenannte „Sprachgen“ FOXP2 erstmals identifiziert werden.
Die Mutation des FOXP2-Gens trat offensichtlich erstmals bei der Großmutter der Familie auf. Ihre Sprachstörungen sind so erheblich, dass selbst ihr Ehemann ihre Sätze nur mit Mühe enträtseln kann. Alle drei Töchter und einer ihrer beiden Söhne haben ebenfalls Sprachschwierigkeiten. Von den 24 Enkelkindern zeigen zehn die gleichen Symptome. Die anderen Mitglieder der Familie aus dem Londoner Süden haben keinerlei Verständigungsprobleme.U. Bahnsen, U. Willmann: Wie Gene die Lippen spitzen. In: Die Zeit. Nr. 51, 2001. Die bei den betroffenen Mitgliedern der KE-Familie manifestierte Störung wird als verbale Entwicklungsdyspraxie (engl. Developmental Verbal Dyspraxia oder abgekürzt DVD) bezeichnet und unter dem ICD-10 Code F83 („Kombinierte umschriebene Entwicklungsstörungen“) eingeordnet. Eine passende deutsche Umschreibung ist Unfähigkeit zum artikulierten Sprechen.
Symptome bei einer FOXP2-Mutation Verbale Entwicklungsdyspraxie mini|Die Lage des Broca- und des Wernicke-Areals im Cortex Der allgemeine Verhaltensphänotyp, von der verbalen Entwicklungsdyspraxie betroffener Personen, zeigt sich in einfachen Wort-Wiederholungstests. Dabei müssen Wörter (beispielsweise: Mörder) und Nichtwörter (beispielsweise: Redröm) nach Vorsagen wiederholt werden. Die von der Mutation betroffenen Probanden haben dabei signifikant größere Probleme bei der Artikulation, als die nicht betroffenen.K. E. Watkins u. a.: Behavioural analysis of an inherited speech and language disorder: comparison with acquired aphasia. In: Brain. Band 125, 2002, S. 452–464, PMID 11872604. Die Beeinträchtigung erhöht sich stufenweise mit der Kompliziertheit der zu artikulierenden Wörter.
Orofaziale Dyspraxie Die betroffenen Personen haben Schwierigkeiten in der willkürlichen Steuerung der Gesichtsmuskulatur; ein Symptom das orofaziale Dyspraxie genannt wird. Diese Schwierigkeiten können nicht einer allgemeinen Beeinträchtigung der Motorik zugeschrieben werden, da die motorische Leistung der Extremitäten der Patienten von normalen Einzelpersonen nicht zu unterscheiden ist. Auch das Hörvermögen der Patienten ist normal ausgebildet. Der DVD-Phänotyp ähnelt dem, der bei Patienten mit einer Broca-Aphasie beobachtet wird.A. R. Damasio, N. Geschwind: The neural basis of language. In: Annual Review of Neuroscience. Band 7, 1984, S. 127–147. Allerdings gibt es zwischen beiden Pathologien wichtige Verhaltensunterschiede. So sind Aphasiker im Wortwiederholungstest deutlich besser als bei der Nichtwort-Wiederholung. Die von der FOXP2-Mutation betroffenen Mitglieder der KE-Familie sind dagegen in beiden Tests gleichmäßig schlecht. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass Aphasiker vor dem Ausbruch ihrer Erkrankung die Assoziation von Lautbildungsmustern zu den entsprechenden Wortbedeutungen erlernt haben. Im Gegensatz dazu hatten die betroffenen Mitglieder der KE-Familie nie die Möglichkeit Wortartikulationsmuster zu erlernen. Deshalb scheitern sie zwangsläufig daran, mit den Wortbedeutungen die Aufgaben des Wort-Wiederholungstest zu lösen.S. Haesler: Studien zur Evolution und Funktion des FoxP2-Gens in Singvögeln. Dissertation, FU Berlin, 2007
Weitere Symptome Zusätzlich zur verbalen und orofazialen Dyspraxie schneiden die von der Mutation betroffenen Mitglieder der KE-Familie bei Tests, die die rezeptiven Fähigkeiten (das Verständnis von Sprache) und Fähigkeiten zur Produktion grammatischer Sätze ermitteln, erheblich schlechter als ihre nicht betroffenen Verwandten ab. Das Defizit schließt die Unfähigkeit ein, Wörter richtig zu beugen oder Sätze zu bilden, um einfache Beziehungen von Objekten zu den entsprechenden Abbildungen herzustellen. Zudem zeigen die betroffenen Probanden in nicht-verbalen Intelligenztests eine signifikant niedrigere Intelligenz (IQ-Durchschnittswert: 86, Bereich: 71–111), als die nicht betroffenen (IQ-Durchschnittswert: 104, Bereich: 84–119). Dabei gibt es eine erhebliche Überschneidung zwischen den beiden Gruppen., S. 17–33, PMID 11023636., S. 12695–12700, PMID 9770548.
Auswirkungen von Veränderungen an FOXP2 mini|Der autosomal-dominante Erbgang mini|silent-, missense-, nonsense- und readthrough-Mutationen mini|Horizontalschnitt durch das Vorderhirn. In Blau die Basalganglien.
Die durch die Mutation bedingten Störungen werden autosomal dominant vererbt. Das FOXP2-Gen befindet sich auf dem langen Arm (q-Arm) von Chromosom 7 in der Bande 7q31. Das Gen wurde ursprünglich, als nur das betroffene Chromosom identifiziert werden konnte, „SPCH1“ (von Speech 1) genannt.