Esketamin ist ein Arzneistoff, der hauptsächlich als dissoziatives Anästhetikum verwendet wird und in den deutschsprachigen Ländern das razemische Ketamin in diesem Anwendungsbereich verdrängt hat. Daneben ist es seit 2019 als schnell wirksames Antidepressivum (engl. rapid-acting antidepressant, RAAD) zur Zweitlinientherapie (bei Nichtansprechen auf frühere Behandlungen) bei Erwachsenen in Form eines Nasensprays mit dem Handelsnamen Spravato zugelassen.Matthias J. Müller, Francesca Regen (Hrsg.): Benkert/Hippius Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 15. Auflage. Springer, Berlin 2026, ISBN 978-3-662-72451-4, S. 160.
Eigenschaften Pharmazeutisch wird der Wirkstoff in Form seines Hydrochlorids eingesetzt. Esketaminhydrochlorid bildet farblose Kristalle, die in feiner Verteilung (z. B. als Pulver) weiß erscheinen. Es ist leicht löslich in Wasser (20 g/100 mLKetamine hydrochloride. In: The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 15. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2013.) und Methanol sowie löslich in 96 %igem Ethanol.Monographie „Esketamine hydrochloride“, European Pharmacopoeia 11th Edition (Ph. Eur. 11.0), EDQM Council of Europe, 2022. In wässriger Lösung ist Esketaminhydrochlorid rechtsdrehend.
Der logP-Wert von Esketamin wird mit 2,18 angegeben. Es ist mit einem pKS-Wert von 7,5 schwach basisch. Mit diesen Eigenschaften ist das kompakte Molekül Bio-/Lipidmembran-permeabel, es durchdringt Zell- und Vesikelmembranen und liegt in sauren Biokompartimenten (z. B. Vesikeln) stärker protoniert vor. Esketamin überwindet die Blut-Hirn-Schranke rasch und flutet zügig im zentralen Nervensystem an.
Geschichte Razemisches Ketamin wurde ursprünglich von Parke-Davis entwickelt, patentiert, hergestellt und vertrieben. Das Unternehmen wurde 1970 von Warner-Lambert aufgekauft, welches wiederum im Jahr 2000 in Pfizer aufging. Das reine (S)-Enantiomer wurde nach klinischen Prüfungen, die die überlegene therapeutische Breite bewiesen, am 1. August 1997 unter dem Handelsnamen Ketanest S in Deutschland zugelassen.Pfizer Fachinformationen Ketanest-S Es löste das klassische Razemat Ketanest im klinischen Alltag und im Rettungsdienst rasch ab, da es bei gleicher analgetischer Wirkung eine schnellere Erholung und deutlich geringere psycho-emotionale Komplikationen bot.
Trullas und Skolnick zeigten im Jahre 1990 in einer Tierstudie die Fähigkeit von drei NMDA-Rezeptor-Antagonisten, einen schnellen antidepressiven Effekt zu vermitteln. Damit rückte zum ersten Mal die glutamaterge Transmission in den Fokus der Antidepressivaforschung. Im Jahr 2000 wies eine placebokontrollierte Pilotstudie erstmals die rasch einsetzende antidepressive Wirkung subanästhetischer, intravenöser Dosen von rac-Ketamin beim Menschen nach. Eine Studie aus dem Jahr 2013 zeigte, dass der antidepressive Effekt nach einer einmaligen Ketamininfusion bis zu sieben Tage anhalten kann. Eine robuste antisuizidale Wirkung wurde 2018 durch eine Metaanalyse herausgestellt. Die gezielte Entwicklung zu einem arzneilichen Antidepressivum wurde später von Janssen Pharmaceutica betrieben. Die US-Arzneimittelbehörde FDA erteilte dem Wirkstoff im November 2013 den Status der Breakthrough Therapy für die Behandlung schwerer Depressionen und im August 2016 für die Akutbehandlung von Suizidalität.Pressemitteilung von Johnson & Johnson (Aug 2016): Esketamine Receives Breakthrough Therapy Designation from U.S. Food and Drug Administration for Major Depressive Disorder with Imminent Risk for Suicide Dieses Instrument der Zulassungsbeschleunigung war im Juli 2012 geschaffen worden. In den USA wurde Esketamin als Nasenspray unter dem Namen Spravato erstmals am 5. März 2019 von der FDA für Erwachsene mit schwerbehandelbarer Depression (TRD) – in Kombination mit einem oralen Antidepressivum – zugelassen.Pressemitteilung von Johnson & Johnson (März 2019): Janssen Announces U.S. FDA Approval of SPRAVATOTM (esketamine) CIII Nasal Spray for Adults with Treatment-Resistant Depression (TRD) Who Have Cycled Through Multiple Treatments Without Relief Im August 2020 folgte die Erweiterung der Zulassung für depressive Patienten mit akuten Suizidgedanken.Pressemitteilung von Johnson & Johnson (August 2020): Janssen Announces U.S. FDA Approval of SPRAVATO® (esketamine) CIII Nasal Spray to Treat Depressive Symptoms in Adults with Major Depressive Disorder with Acute Suicidal Ideation or Behavior, abgerufen am 29. August 2026. In der EU wurde die Zulassung am 18. Dezember 2019 von der Europäischen Kommission erteilt, in der Schweiz folgte die Swissmedic am 25. Februar 2020.Kurzbericht Arzneimittelzulassung Spravato Auf dem bundesdeutschen Markt ist das Präparat seit dem 1. März 2021 offiziell verfügbar.G-BA (2023): Esketamin bei schwerer therapieresistenter Depression: G-BA sieht Anhaltspunkt für beträchtlichen Zusatznutzen Am 21. Januar 2025 genehmigte die FDA zusätzlich die Zulassung für die Monotherapie der TRD.Pressemitteilung von Johnson & Johnson (Jan 2025): SPRAVATO® (esketamine) approved in the U.S. as the first and only monotherapy for adults with treatment-resistant depression
Herstellung Esketamin wird großtechnisch durch fraktionierte Kristallisation aus rac-Ketamin gewonnen. Seit 2019 ist eine hochenantioselektive Synthese bekannt.
Die Synthese des rac-Ketamins ist kostengünstig etabliert. Das Razemat wird in einem organischen Lösungsmittel mit einer chiralen Säure – standardmäßig L-(+)-Weinsäure – versetzt. Die enantioselektive Kristallisation nutzt den Umstand, dass das L-(+)-Tartrat des (S)-Ketamins eine signifikant geringere Löslichkeit besitzt als das entsprechende Salz des (R)-Enantiomers. Das Esketamin-Salz fällt kristallin aus, während das (R)-Isomer in Lösung bleibt. Die abgetrennten Kristalle werden basifiziert und die isolierte Base mit Salzsäure in das wasserlösliche Esketamin-Hydrochlorid für die pharmazeutische Anwendung überführt. Das unerwünschte (R)-Ketamin (Arketamin) lässt sich mit einer Lewis-Säure wie Magnesiumchlorid oder Aluminiumchlorid in hoher Ausbeute razemisieren und so in einer Recyclingschleife zu Esketamin umwandeln.
Ein modernes asymmetrisches Verfahren nutzt die katalytische, enantioselektive Transferhydrierung eines cyclischen Enons. Ein Ruthenium-basierter Noyori-Katalysator erzeugt dabei zunächst ein temporäres Stereozentrum, dessen chirale Information anschließend über eine stereospezifische [3,3]-sigmatrope Umlagerung (analog der Overman-Umlagerung) auf das endgültige quartäre Stereozentrum übertragen wird. Die dabei erhaltenen Isocyanat- und Enolether-Zwischenstufen werden reduziert und hydrolysiert. Das Verfahren erzielt eine Enantiomerenreinheit des Endprodukts von 99,9 % ee. Die Ausbeute über vier Stufen erreicht 50 %.
Eine Syntheseroute aus dem Jahr 2018 erreicht unter Verwendung von (S)-tert-Butylsulfinamid als chiralem Hilfsreagens 85 % ee.A novel strategy for the asymmetric synthesis of (S)-ketamine using (S)-tert-butanesulfinamide and 1,2-cyclohexanedione
Wirtschaft Spravato überschritt 2024 mit einem weltweiten Umsatz von 1,077 Mrd. US-Dollar die Schwelle zum Blockbuster; 2025 steigerte sich der Umsatz auf 1,696 Mrd. US-Dollar. Zum ganz überwiegenden Teil wird er in den USA erwirtschaftet. Die von Janssen angemeldeten Patente umfassen die spezifische Anwendung (Indikation), Dosierungsschemata und die Präparat-Formulierung.Beispiel: In den USA reichten die Pharmaunternehmen Sandoz, Hikma und Alkem am 6. März 2023 (ANDA) für eigene Nachahmer-Produkte bei der FDA ein.FDA (Aug 2026): FDA: Paragraph IV Patent Certifications, Stichwort Esketamin Dort ist ein wirtschaftlicher Anreiz für Generikaanbieter eine 180-tägige Marktexklusivität für den ersten Antragsteller. Die sofortige Patentverletzungsklage des ZulassungsinhabersJanssen Arivche Legal proceedings hatte einen automatischen, gesetzlich festgelegten, 30-monatigen Zulassungsstopp zur Folge, innerhalb dieser Frist durfte die FDA den Nachahmerprodukten keine Marktzulassung erteilen.
In Kanada verweigerte der Gesundheitsminister die Anerkennung als innovatives Therapeutikum. Diese Entscheidung wurde vom Bundesberufungsgericht am 10. April 2024 als rechtmäßig bestätigt.Federal Court of Appeal dismisses appeal of SPRAVATO “innovative drug” decision Sie ist für den regulatorischen Schutz der Datenexklusivität bedeutsam und ermöglicht Wettbewerbern potentiell einen früheren Markteintritt für Generika. Hingegen wertete die europäische Arzneimittelagentur Spravato als einen erheblichen therapeutischen Fortschritt.https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/spravato-epar-public-assessment-report_en.pdf Dies ermöglichte – obwohl Esketamin in den EU-Mitgliedstaaten keinen neuem Arzneistoff darstellt – die zentrale EU-Zulassung und die arzneimittelrechtliche Schutzdauer von 10 Jahren, während der der Zulassungsinhaber in der EU vor Nachahmerprodukten geschützt ist.
Wirkmechanismus
Esketamin (S-Ketamin) ist das S-Enantiomer des razemischen Ketamins. Das rechtsdrehende Esketamin weist eine höhere Affinität zu NMDA-Rezeptoren auf als das linksdrehende R-Enantiomer. Es ist ein nichtselektiver, nichtkompetitiver NMDA-Rezeprorantagonist. Der eigentliche antidepressive Wirkmechanismus wird noch diskutiert. Über den Antagonismus am NMDA-Rezeptor kommt es zu einem vorübergehenden Anstieg der Glutamatausschüttung und damit zu einer Stimulation von AMPA-Rezeptoren und einer erhöhten Neurotrophin-induzierten Signalweiterleitung. Zudem besteht ein Agonismus (gleichsinnige Wirkung) an weiteren Rezeptoren; auch eine mögliche Wirkung über das Opiatsystem wird diskutiert.
Behandlungsanzeigen Die Behandlung mit Esketamin ist angezeigt (indiziert) wie folgt: In Kombination mit einem SSRI oder SNRI bei therapieresistenter, mittel- bis schwergradiger depressiver Episode, die auf mindestens zwei unterschiedliche Therapien mit Antidepressiva nicht angesprochen hat. Gabe zweimal wöchentlich vier Wochen lang, nach Ansprechen (Besserung) einmal wöchentlich für weitere vier Wochen, anschließend alle 1–2 Wochen für mindestens 6 Monate (Rückfallschutz, Erhaltungstherapie). In Kombination mit einer peroralen (Einnahme durch den Mund) antidepressiven Therapie bei mittel- bis schwergradiger depressiver Episode als akute Kurzzeitbehandlung zur schnellen Reduktion (Minderung) depressiver Symptome, die nach ärztlichem Ermessen einem psychiatrischen Notfall entsprechen. Gabe zweimal wöchentlich für nur vier Wochen. Indikationen außerhalb der Psychiatrie sind in höherer Dosierung Allgemeinanästhesie, Regionalanästhesien, Analgesie (Schmerzbehandlung), Status asthmaticus. Bei neuropathischen Schmerzen (ohne Zulassung, off label)
Gegenanzeigen Beim Vorliegen von Erkrankungen, für die ein erhöhter Blutdruck oder ein erhöhter intrakranieller Druck ein schwerwiegendes Risiko darstellt sowie nach Herzinfarkt innerhalb der letzten sechs Wochen darf Esketamin nicht angewendet werden.Fachinformation und Packungsbeilage, www.ema.europa.eu. Abgerufen am 18. August 2026. Eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfordert die Behandlung von Patienten mit Psychose oder bipolarer Störung.
Anwendung Esketamin wird intranasal angewandt (als Nasenspray). Eine Verordnung ist nur durch Fachärzte für Psychiatrie möglich; diese müssen den Erhalt bestätigen und bekommen Schulungsmaterial. Die Anwendung des Nasensprays erfolgt dann durch die Patienten selbst, die dabei unter direkter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal und Nachbeobachtung stehen. Kontrolliert werden mögliches Auftreten von Sedierung (verstärkte Müdigkeit), Dissoziation, erhöhtem Blutdruck. Eine Blutdruckerhöhung hält etwa 1–2 Stunden an. Solche ambulante Anwendung – unter Aufsicht – ist seit März 2023 in Deutschland möglich.Dieter Ebert: Psychiatrie systematisch. 10. Auflage. Uni-Med, Bremen 2021, ISBN 978-3-8374-1617-6, S. 341.