Die erworbene Hämophilie ist eine seltene Gerinnungsstörung des Blutes, bei der es zum plötzlichen Auftreten von meist ausgeprägter Blutungsneigung bei zuvor unauffälligen Patienten kommt. Die Blutungsneigung ist oft lebensbedrohlich, und die Therapie dieser Erkrankung ist extrem teuer. Die erworbene Hämophilie wird durch Antikörper hervorgerufen, die gegen den körpereigenen Gerinnungsfaktor VIII gerichtet sind und dessen Funktion blockieren. Sie sind daher Autoantikörper und unterscheiden sich von den Alloantikörpern, die beispielsweise bei Patienten mit schwerer Hämophilie A als Immunreaktion auf eine Substitutionstherapie mit Faktor-VIII-Konzentraten auftreten.
Erworbene Faktor-VIII-Autoantikörper sind meist polyklonal bzw. oligoklonal, die Hemmung der Faktor-VIII-Funktion ist abhängig von den Ziel-Epitopen am Faktor-VIII-Molekül. Die Hemmung kann komplett (Plasma-Faktor-VIII-Aktivität < 5 %) oder inkomplett (erniedrigte, aber messbare Plasma-Faktor-VIII-Aktivität) sein.
Epidemiologie Die Inzidenz an Faktor-VIII-Inhibitoren beträgt zwischen 0,2 und 1,0 / Million / Jahr. Die Krankheit tritt vor allem im höheren Alter auf, es besteht keine Geschlechtsabhängigkeit.J. Delgado: Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. In: Brit.J.Haematol. 2003; 121, S. 21–35.D. Green, K. Lechner. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to Factor VIII. In: Thromb Haemost. 1981; 45(3), S. 200–203. PMID 6792737. Die umfassendste Untersuchung über zugrundeliegende Ursachen ist immer noch die historische Arbeit von Green und Lechner aus 1982 (Tab.1). Diese Daten wurden in neueren Untersuchungen bestätigt (, Baudo – EACH Registry).
Maligne Erkrankungen können mit dem Auftreten von Faktor-VIII-Antikörpern assoziiert sein. Daher sollte, zumindest bei tumorverdächtigen Patienten, eine entsprechende Tumorsuche durchgeführt werden.Irene Hauser, Klaus Lechner: . In: Thromb Haemost. 1999; 82(3), S. 1005–1007.
Schwangerschaftsassoziierte Faktor-VIII-Inhibitoren sind selten, aber wohlbekannt und immer reversibel.I. Hauser, B. Schneider, K. Lechner: Post-partum factor VIII inhibitors. A review of the literature with special reference to the value of steroid and immunosuppressive treatment. In: Thromb Haemost. 1995; 73(1), S. 1–5. PMID 7740477 Sie treten meistens post partum auf. Sollte sich ein Faktor-VIII-Antikörper präpartal manifestieren, sollte auf jeden Fall auch das neugeborene Kind auf Blutungsneigung untersucht werden, da die Anti-F VIII-Autoantikörper vom IgG-Typ plazentagängig sind und theoretisch auch den Faktor VIII des Kindes blockieren können.
Ursachen von erworbenen Faktor-VIII-Autoantikörpern Folgende Ursachen werden unterschieden: „spontan“ – ohne erkennbare Ursache (46 %) rheumatoide Arthritis (8 %) nach der Geburt (post partum) (7 %) Malignome (paraneoplastische Prozesse) (7 %) Medikamente (z. B. Penicillin, Ampicillin, Phenytoin etc.) (6 %) systemischer Lupus erythematodes (6 %) andere Autoimmunerkrankungen Paraproteinämien Asthma bronchiale mehrfache Transfusionen andere
Klinik Das wichtigste klinische Merkmal von Faktor-VIII-Inhibitoren ist das plötzliche Auftreten von spontaner Blutungsneigung bei zuvor Gerinnungs-unauffälligen Patienten. Es handelt sich meist um Haut-, Weichteil- und Muskelhämatome, vor allem Psoashämatome sind häufig. Die Blutungsneigung korreliert nicht mit dem Faktor-VIII-Spiegel oder dem Antikörpertiter. Transfusionsbedürftige Blutungen treten in 87 % der Fälle auf, die Mortalität an Blutungen beträgt 10–20 %. Unter suffizienter hämostatischer Therapie sind tödliche Blutungen selten. Die erworbene Hämophilie ist eine seltene Erkrankung und wird daher oft zu spät oder gar nicht erkannt. Daher muss bei Patienten mit unklarer schwerer Blutungsneigung eine entsprechende Labordiagnostik durchgeführt werden.
Chirurgische Eingriffe (z. B. zur Hämatomdrainage) sollen strikt vermieden werden (außer bei Lebensgefahr), da sie eine langwierige und extrem teure Substitutionstherapie notwendig machen. Praktisch alle Hämatome resorbieren sich spontan nach Wiederherstellung einer effizienten Hämostase. Die Behandlung sollte in Absprache mit einem auf Blutgerinnungsstörungen spezialisiertem Zentrum nach standardisierten Regeln durchgeführt werden.
Labordiagnostik Im Routinelabor auffällig ist eine isolierte Verlängerung der aPTT (in allen verwendeten Testsystemen nachweisbar), bei normaler Prothrombinzeit. Bei blutenden Patienten muss eine solche Konstellation weiter abgeklärt werden. Dazu dient folgender Untersuchungsgang:
Algorithmus zur Diagnose von erworbenen Faktor-VIII-Antikörpern Wiederholung von aPTT, PTZ, Fibrinogen zum Ausschluss von Fehlbestimmungen Thrombinzeit zum Ausschluss einer Heparinwirkung bzw. -kontamination Anti-Xa-Aktivität zum Ausschluss eines Effektes von niedermolekularem Heparin Tauschversuch (1:1 Mischung des Patientenplasmas mit Normalplasma) zum Nachweis eines zirkulierenden Hemmstoffes aPTT-Bestimmung direkt nach Mischung und nach zweistündiger Inkubation bei 37 °C, zur Unterscheidung von Lupus-Antikoagulantien Einzelfaktoranalyse: Gerinnungsfaktoren VIII, IX, XI, XII Bethesda-Assay, eventuell Nijmegen-Modifikation
Eine Verminderung der Faktor-VIII-Aktivität bei gleichzeitigem Nachweis einer Hemmung bestätigt die Diagnose eines F.-VIII-Antikörpers. Auf Grund der Kinetik und der Temperaturabhängigkeit der meisten dieser Antikörper, aber auch der unterschiedlich starken Hemmung kann die Quantifizierung des Inhibitortiters mit der Bethesda-Methode problematisch sein. Es ist durchaus möglich, dass ein hoher Hemmstoff-Titer berechnet wird und trotzdem Plasma-Faktor-VIII-Aktivitäten von >10 % messbar sind.
Therapie Faktor-VIII-Autoantikörper haben spontane Remissionsraten von ca. 38 % innerhalb von 10 Monaten. Auf Grund der häufigen, oft ausgeprägten Blutungsneigung, die eine Mortalität von bis zu 20 % haben kann, ist eine Therapie dennoch erforderlich.
Die Therapie stützt sich auf 3 Maßnahmen: Blutstillung; bei akut blutenden Patienten bzw. vor unbedingt notwendigen chirurgischen Interventionen Elimination des Antikörpers; zur Ermöglichung einer Substitution mit Faktor-VIII-Konzentraten Verhinderung der Antikörper-Nachbildung
Blutstillung Eine hämostatische Therapie ist nur bei Patienten indiziert, die klinisch eine starke Blutungsneigung bieten bzw. große Hämatome an kritischen Lokalisationen haben, bzw. als Prophylaxe bei chirurgischen Interventionen (z. B. zentraler Venenkatheter). Andere Patienten, vor allem solche mit messbaren F.-VIII-Spiegeln (>10 %), brauchen in der Regel keine hämostatisch wirksame Therapie.
Folgende Medikamente können eingesetzt werden (die angegebenen Richtpreise beziehen sich auf einen 70 kg schweren Patienten pro Therapietag):
Rekombinanter aktivierter Faktor VIIa Dosierung: 90 µg/kg KG alle 2–3 Stunden, Verlängerung der Intervalle auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden je nach klinischer Besserung der Blutungsneigung.Fachinformation zu NovoSeven, Stand Dezember 2013 (PDF; 100 kB) Das Medikament muss in kurzen Intervallen gegeben werden und ist sehr teuer (ca. € 5.942.- für die Minimaldosis |1 × 90 µg/kg|). Vorteil ist die bei 90 % der Patienten rasch einsetzende hämostatische Wirkung; allerdings erhöht sich das Risiko für arterielle Thrombosen bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen.P. Collins, F. Baudo, A. Huth-Kühne, J. Ingerslev, C. M. Kessler, M. E. Castellano, M. Shima, J. St-Louis, H. Lévesque: Consensus recommendations for the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. In: BMC research notes. Band 3, 2010, S. 161, . doi:10.1186/1756-0500-3-161. PMID 20529258. .
Aktivierter Prothrombinkomplex Dosierung: 50–100E / kg KG iv. (max. 200E / kg KG/Tag) alle 6–12 Stunden.Fachinformation (PDF)Fachinformation (PDF) Vorteil ist die rasch einsetzende (max. Thrombingeneration nach 15–30 Minuten),K. Váradi et al.: Monitoring the Bioavailability of FEIBA with a Thrombin Generation Assay. In: J Thromb Haemost. 2003; 1, S. 2374–2380. die zuverlässige hämostatische Wirkung (90,5 % Blutungsstopp nach 24 Std.),J. Astermark et al.: die lange Wirkdauer verbunden mit einer geringeren Dosierhäufigkeit (8–12 Std. Thrombingeneration mit einer Dosis) sowie die deutlich niedrigeren Kosten.
Kosten - (Listenpreis lt. Lauer-Taxe:Lauer-Taxe 1,19€/E; Stand April 2010):
Max. Dosis/Tag (2 × 100 E/kg) = ca. € 16.660,- (2 × 100E × 70 kg × 1,19€) Standarddosis/Tag (2 × 50–75 E/kg) = ca. € 10.829,- (2 × 65E × 70 kg × 1,19€) Geringste Dosis/Tag (1 × 50 E/kg) = ca. € 4.165 (1 × 50E × 70 kg × 1,19€)
Humane Faktor-VIII-Konzentrate Dosierung: 3 × tgl. 100–200 E / kg KG iv (z. B. 3 × 5000 E), dann nach Plasma-F.-VIII-Spiegeln. Ziel: Talspiegel >30 % bei starker Blutungsneigung, > 10 % bei geringer Blutungsneigung. Bei unklarem Inhibitortiter Testdosis von 5000 E geben und Recovery bestimmen. Bei gutem Anstieg des F.-VIII-Spiegels kann mit F.-VIII-Konzentrat weiterbehandelt werden. Vorteile: billiger als Novoseven oder aktiviertem Prothrombin-Komplexkonzentrat (FEIBA); zudem kann ein Antigen-Überschuss (F.-VIII-Spiegel > 50–80 %) wahrscheinlich die Antikörper-Elimination beschleunigen. Nachteil: nur wirksam bei Antikörpertitern < ca. 5 BU/ml. Ein „Booster-Effekt“ (anamnestic response), wie er bei echten Hämophilen mit high-responding Inhibitoren bekannt ist, tritt bei F.-VIII-Autoantikörpern nie auf.
Kosten: volle Dosis (3 × 200 E/kg) = ca. € 36.330,- Standarddosis (3 × 5000 E/kg) = ca. € 18.165,- geringste Dosis (1 × 2000 E) = ca. € 1.730,-
Antikörper-Elimination Eine rasche Entfernung des Antikörpers aus der Zirkulation, mit dem Ziel, den Titer unter ca. 5 BU/ml zu senken, ermöglicht die Umstellung der Substitutionstherapie auf (deutlich billigere) F.-VIII-Konzentrate, oft kommt es auch zum spontanen F.-VIII-Anstieg (patienteneigene F.-VIII-Produktion).
Immunadsorption Das effizienteste Verfahren ist eine Immunadsorption an immobilisierte Anti-human-Immunglobulin-Antikörper (Therasorb®). Mit diesem System lassen sich 7 Liter Plasma pro Tag behandeln und der Antikörpertiter innerhalb weniger Tage absenken.M. Jansen, S. Schmaldienst, I. Pabinger, W. H. Hörl, K. Derfler, P. Knöbl: Treatment of coagulation inhibitors with extracorporeal immunoadsorption (Ig-Therasorb). In: Brit.J.Haematol. 2001; 112, S. 91–97.H. Zeitler, G. Ulrich-Merzenich, L. Hess, E. Konsek, C. Unkrig, P. Walger, H. Vetter, H. H. Brackmann: Treatment of acquired hemophilia by the Bonn-Malmo Protocol: documentation of an in vivo immunomodulating concept. In: Blood. 2005 Mar 15;105(6), S. 2287–2293. Die Immunadsorption kann über gute periphere Venen durchgeführt werden, was von Vorteil ist, da ein zentraler Venenzugang wegen der Blutungsneigung problematisch sein kann.
Eine Immunadsorption an immobilisiertes Staphylokokkenprotein A ist ebenfalls effizient. Je nach Verfügbarkeit kann eines dieser beiden Immunadsorptionsverfahren gewählt werden.
Bei beiden Verfahren ist ein spezielles Antikoagulationsprotokoll notwendig, um einerseits eine Koagulation im extrakorporalen Kreislauf (die die teuren Sepharosesäulen zerstören kann) zu verhindern, und um andererseits den Patienten keiner zusätzlichen Antikoagulation auszusetzen. Die hämostatische Situation ist kompliziert, da während des (4 Stunden dauernden) Verfahrens die F.-VIII-Spiegel des Patienten schon ansteigen können und damit eine prokoagulatorische Wirkung beginnt. Ein gut funktionierendes Protokoll verwendet eine kontinuierliche Infusion von Citrat und Heparin für eine lokale Antikoagulation des Systems, sowie eine Dauerinfusion von Protaminchlorid zur Heparin-Antagonisierung, sodass der Patient keiner Heparinwirkung ausgesetzt wird.S. Schmaldienst, A. Goldammer, S. Spitzauer, K. Derfler, W.H. Hörl, P. Knöbl: Local anticoagulation of the extracorporeal circuit with heparin and subsequent neutralization with protamine during immunoadsorption. In: Am.J.Kidney Dis. 2000; 36, S. 490–497.