Rivaroxaban (Handelsname: Xarelto; Hersteller Bayer AG) ist ein Arzneistoff zur Hemmung der Blutgerinnung (Antikoagulation). Die Substanz ist ein direkter Faktor Xa-Inhibitor und gehört damit zur Gruppe der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK), die auch als neue orale Antikoagulanzien (NOAK) bezeichnet werden.
Die Substanz ist zugelassen zur Prophylaxe venöser Thrombosen und Embolien (Venöse Thromboembolie, VTE) bei Patienten mit Hüftgelenks- oder Kniegelenksersatz, zur Prävention von ischämischen Schlaganfällen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und zur Akut- und Langzeitbehandlung von Patienten mit tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien. Der Arzneistoff wird in Form einer Tablette eingenommen (orale Applikation).
Pharmakologische Eigenschaften Es handelt sich um eine Substanz aus der Gruppe der Oxazolidinone. Rivaroxaban wird enteral resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus von Cytochrom P450 3A4. Die Bioverfügbarkeit ist hoch (80–100 %) mit einer Spitzenkonzentration im Serum nach 2–4 Stunden und einer Halbwertzeit von 7–11 Stunden. Im Plasma liegt es zu 95 % an Eiweiß gebunden vor und wird zu ca. 30 % renal eliminiert. Es hat daher auch bei eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 30–80 ml/min.) keinen erhöhten Plasmaspiegel. Als direkter Inhibitor des Faktor Xa wirkt Rivaroxaban Antithrombin-unabhängig.Rivaroxaban: A New Oral Factor Xa Inhibitor, von Bayer Schering Pharma AG, Wuppertal.
In einer klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass Dosen ab 15 mg zusammen mit dem Essen eingenommen werden sollten, um eine optimale Bioverfügbarkeit des Medikaments zu gewährleisten.J. Stampfuss, D. Kubitza, M. Becka, W. Mueck: The effect of food on the absorption and pharmacokinetics of rivaroxaban. In: Int J Clin Pharmacol Ther. 51(7), Jul 2013, S. 549–561. doi:10.5414/CP201812. PMID 23458226
Analytik Zur zuverlässigen qualitativen und quantitativen Bestimmung von Rivaroxaban kann nach hinreichender Probenvorbereitung z. B. durch FestphasenextraktionM. Çelebier, T. Reçber, E. Koçak, S. Altınöz, S. Kır: Determination of Rivaroxaban in Human Plasma by Solid-Phase Extraction-High Performance Liquid Chromatography. In: J Chromatogr Sci. 54(2), Feb 2016, S. 216–220. PMID 26351327 die Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie eingesetzt werden.J. Kuhn, T. Gripp, T. Flieder, M. Dittrich, D. Hendig, J. Busse, C. Knabbe, I. Birschmann: UPLC-MRM Mass Spectrometry Method for Measurement of the Coagulation Inhibitors Dabigatran and Rivaroxaban in Human Plasma and Its Comparison with Functional Assays. In: PLoS One, 10(12), 23. Dez 2015, S. e0145478. PMID 26699714
Klinische Studien Ein 2008 abgeschlossenes klinisches Phase-III-Studienprogramm mit vier Studien untersuchte, ob Rivaroxaban-Patienten nach großen orthopädischen Operationen (z. B. Patienten, die ein künstliches Kniegelenk bzw. ein künstliches Hüftgelenk erhalten) Vorteile bietet. Ergebnis: Im Vergleich zur Standardtherapie mit niedermolekularem Heparin (hier wurde Enoxaparin getestet) wird das Risiko für den kombinierten Endpunkt aus tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien oder Tod durch Thromboembolien nahezu halbiert. Die Ergebnisse waren in allen vier Studien signifikant, werden jedoch hauptsächlich durch die Reduktion klinisch irrelevanter Thrombosen erreicht. In diesen Studien fanden sich zwischen Vergleichstherapie und Rivaroxaban geringe Unterschiede beim Auftreten von Nebenwirkungen; größere Blutungen („major bleedings“) traten häufiger auf als unter Enoxaparin.E. Perzborn, D. Kubitza, F. Misselwitz: Rivaroxaban. A novel, oral, direct factor Xa inhibitor in clinical development for the prevention and treatment of thromboembolic disorders. In: Hämostaseologie. Band 27, Nummer 4, September 2007, S. 282–289. PMID 17938768.M. R. Lassen, W. Ageno, L. C. Borris, J. R. Lieberman, N. Rosencher, T. J. Bandel, F. Misselwitz, A. G. Turpie: Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. In: The New England Journal of Medicine. Band 358, Nummer 26, Juni 2008, S. 2776–2786, doi:10.1056/NEJMoa076016. PMID 18579812.B. I. Eriksson, L. C. Borris, R. J. Friedman, S. Haas, M. V. Huisman, A. K. Kakkar, T. J. Bandel, H. Beckmann, E. Muehlhofer, F. Misselwitz, W. Geerts: Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. In: The New England Journal of Medicine, Band 358, Nummer 26, Juni 2008, S. 2765–2775, doi:10.1056/NEJMoa0800374. PMID 18579811.
Weitere Studien zur Therapie der tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien, zur Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten, zur Therapie des akuten Koronarsyndroms sowie zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern liefen 2007.B. I. Eriksson, L. C. Borris, O. E. Dahl, S. Haas, M. V. Huisman, A. K. Kakkar, E. Muehlhofer, C. Dierig, F. Misselwitz, P. Kälebo: A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. In: Circulation, Band 114, Nummer 22, November 2006, S. 2374–2381, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642074. PMID 17116766. circ.ahajournals.org / Volltext (PDF; 508 kB)G. Agnelli, A. Gallus, S. Z. Goldhaber, S. Haas, M. V. Huisman, R. D. Hull, A. K. Kakkar, F. Misselwitz, S. Schellong: Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study. In: Circulation. Band 116, Nummer 2, Juli 2007, S. 180–187, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.668020. PMID 17576867. circ.ahajournals.org / Volltext (PDF; 453 kB)
In der Rocket-AF-Studie, deren Ergebnisse 2010 auf der Jahrestagung der American Heart Association vorgestellt wurde, war Rivaroxaban nicht schwächer wirksam als Warfarin (ähnlich dem in Deutschland bekannteren Marcumar) in der Prävention von Schlaganfällen und peripheren Embolien. Die Rate von Blutungen und anderen Nebenwirkungen war gleich. Unter Rivaroxaban traten weniger intrakranielle und tödliche Blutungen auf.Diabetes Congress-Report. Ausgabe 1, Kirchheim-Verlag, Februar 2011, S. 26ff.
Sowohl in der Therapie des akuten Koronarsyndroms, als auch in der Prophylaxe venöser Thromboembolien, zeigten sich signifikant häufiger minderschwere und schwere Blutungen unter Rivaroxaban im Vergleich zu Placebo (ATLAS-Studie) bzw. zu niedermolekularem Heparin und Placebo (MAGELLAN-Studie).MAGELLAN Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban – Nicht alle Erwartungen ganz erfüllt (PDF; 150 kB)Alexander T. Cohen, Theodore E. Spiro u. a.: Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in Acutely Ill Medical Patients. In: New England Journal of Medicine. 368, 2013, S. 513, doi:10.1056/NEJMoa1111096 (freier Volltext).Jessica L. Mega, Eugene Braunwald u. a.: Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. In: New England Journal of Medicine. 366, 2012, S. 9, doi:10.1056/NEJMoa1112277 (freier Volltext).
Wenn wegen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit eine Revaskulierung, also eine Wiederherstellung des arteriellen Blutflusses, durchgeführt wird, so besteht ein hohes Risiko postoperativer Komplikationen wie akute Ischämie, Amputation, Herzinfarkt, Apoplex oder Tod aus kardiovaskuläre Ursache. In einer randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass nach 2 × 2,5 mg Rivaroxaban und 100 mg Aspirin täglich seltener Komplikationen auftraten als nach Aspirin allein. Die Revaskulierung erfolgte in 65 % endovaskulär, zum Beispiel durch Thrombektomie, und in 35 % offen chirurgisch.
Zulassung 2008 wurde Rivaroxaban unter dem Handelsnamen Xarelto zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen durch die Europäische Kommission zugelassen.Xarelto. Summary of the European Public Assessment Report (EPAR), EMA (englisch). Die Entwicklung war eine Kooperation der Bayer AG mit Janssen Pharmaceutica (Teil des US-amerikanischen Konzerns Johnson & Johnson). Bayer besitzt die Vertriebsrechte für sämtliche Märkte außerhalb der USA.
Im Dezember 2011 folgten Zulassungserweiterungen für die Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, Behandlung der akuten tiefen Venenthrombose sowie zur Prävention der rezidivierend auftretenden tiefen Venenthrombose und Lungenembolie, im Mai 2013 der Einsatz (2,5 mg) in Kombination mit einer Standardtherapie (ASS, Clopidogrel) zur Antithrombozytenaggregation als Sekundärprophylaxe nach Akutem Koronarsyndrom.Xarelto Procedural steps taken and scientific information after the authorisation. (PDF) ema.europa.eu; abgerufen am 23. Januar 2024
Es wurden in der EU Generika zugelassen.Eintrag EU/1/21/1588 im Unionsregister.Eintrag EU/1/20/1488 im Unionsregister. Solange der Wirkstoff patentgeschützt ist, kann grundsätzlich jedoch kein Generikahersteller das Patent umgehen. Im Oktober 2022 hatte das Europäische Patentamt dem Medikament in der meist genutzten Dosierung bis Januar 2026 Patentschutz gewährt, zwei Jahre länger als ursprünglich erwartet.
Die Zulassung in den USA seitens der FDA erfolgte im Juli 2011 und im November 2011 die Zulassung zur Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.Xarelto in den USA bei Vorhofflimmern zugelassen. In: Deutsches Ärzteblatt Online, Nachrichten; abgerufen am 8. November 2011.
Arzneiverordnungs-Report Im Arzneiverordnungs-Report 2009 wurde Rivaroxaban mit der Bewertung A (= innovative Struktur mit therapeutischer Relevanz) versehen. Von 29 im Jahr 2008 neu zugelassenen Arzneimitteln haben 7 die Bewertung A (= innovative Struktur mit therapeutischer Relevanz), 6 die Bewertung B (= Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften), 15 die Bewertung C (= Analogpräparat mit keinen oder nur geringen Unterschieden) und eines die Bewertung D (= nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert) erhalten.U. Schwabe, D. Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2009. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2009.
Bewertung und Kritik In einer Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) aus dem Jahr 2013 heißt es: Xarelto (Rivaroxaban). (PDF; 737 kB) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Stand: 10. Juli 2013.
Im September 2013 wiesen die Hersteller der neuen oralen Antikoagulanzien (kurz NOAK: Apixaban, Dabigatranetexilat und Rivaroxaban) in einem gemeinsamen, mit den zuständigen Arzneimittelbehörden abgestimmten Informationsbrief darauf hin, dass Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) aus klinischen Studien und aus der Praxis gezeigt haben, dass auch bei den neuen oralen Antikoagulanzien ein signifikantes Risiko für schwere Blutungsereignisse, auch mit Todesfolge, besteht. Um das Blutungsrisiko zu minimieren, müssen die verordnenden Ärzte das Blutungsrisiko der Patienten individuell beurteilen und die Angaben zu Dosierung und Gegenanzeigen sowie Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen beachten. Gemeinsam sind allen neuen oralen Antikoagulanzien die folgenden Gegenanzeigen:
akute, klinisch relevante Blutungen Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien wie zum Beispiel Heparinen oder Vitamin-K-Antagonisten (mit wenigen Ausnahmen).
Auch eine Nierenfunktionsstörung kann eine Gegenanzeige darstellen, allerdings gelten hierbei für die drei Arzneimittel unterschiedliche Empfehlungen.