mini|Die Lage des BRCA1-Gens auf Chromosom 17 mini|Schematische Darstellung des BRCA1-Polypeptides BRCA1 (BReast CAncer 1, early-onset), in einigen Publikationen auch als Brustkrebsgen 1 bezeichnet, ist ein menschliches Gen, bzw. dessen Genprodukt, also ein Protein. Es handelt sich dabei um ein Tumorsuppressorgen, was heißt, dass das Gen in seiner Funktion zur Unterdrückung von Tumoren beiträgt.
Funktion von BRCA1 BRCA1 spielt eine wichtige Rolle in der Reparatur von Doppelstrangbrüchen. Eine Loss-of-function-Mutation oder Deletion des BRCA1-Gens erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Tumorbildung, insbesondere für Brustkrebs (Mammakarzinom), Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom), Dickdarmkrebs (Kolonkarzinom) und Prostatakarzinom. Das von BRCA1 codierte Protein besteht aus 1863 Aminosäuren und hat eine molare Masse von 207.732 Dalton. Es interagiert im Zellkern vieler normaler Körperzellentypen mit dem vom BRCA3 codierten Protein (RAD51C) und dem von BRCA2 codierten Protein. Alle drei Proteine zusammen reparieren Unterbrechungen in geschädigter DNA. Diese Unterbrechungen können beispielsweise durch ionisierende Strahlungen hervorgerufen werden. Aber auch bei der Zellteilung können diese Unterbrechungen natürlicherweise entstehen. Die Funktionen und Interaktionen der drei DNA-Reparaturproteine sind Gegenstand intensiver Forschungsarbeiten und noch nicht vollständig aufgeklärt bzw. verstanden.S. J. Boulton: Cellular functions of the BRCA tumour-suppressor proteins. In: Biochemical Society Transactions Band 34, November 2006, S. 633–645, doi:10.1042/BST0340633. PMID 17052168. (Review).
Die Lage von BRCA1 im Genom Das BRCA1-Gen liegt beim Menschen auf dem langen Arm (q-Arm) von Chromosom 17 Genlocus q21.31 zwischen den Basenpaaren 41.196.311-41.277.500.genome.ucsc.edu: Human chr17:41,196,312-41,277,500 - UCSC Genome Browser v307 Momentan sind 31 verschiedene Transkripte (Isoformen) bekannt.ensemble.org: Ensemble Browser release 54
Auswirkungen von BRCA1-Mutationen Es wird angenommen, dass etwa 5 bis 10 Prozent aller Brustkrebserkrankungen einen autosomal dominanten Erbgang aufweisen. BRCA1 ist dabei das mit Abstand wichtigste verursachende Gen. J. M. Hall, M. K. Lee, B. Newman, J. E. Morrow, L. A. Anderson, B. Huey, M. C. King: Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. In: Science Band 250, Nummer 4988, Dezember 1990, S. 1684–1689, PMID 2270482.mit.edu: MARY-CLAIRE KING - Genetic breast cancer detection. Abgerufen am 22. November 2007K. Hemminki, X. Li, K. Czene: Familial risk of cancer: data for clinical counseling and cancer genetics. In: International journal of cancer Band 108, Nummer 1, Januar 2004, S. 109–114, doi:10.1002/ijc.11478. PMID 14618624. Frauen mit einer vererbten, also Keimbahn-Mutation in BRCA1 oder BRCA2 erkranken im Durchschnitt etwa 20 Jahre früher als Frauen ohne familiär-erbliches Risiko. Das Risiko einer Frau mit BRCA1- oder BRCA2-Mutation, im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken, liegt bei etwa 50 bis 80 Prozent. Falls bei einer Mutationsträgerin in einer Brust schon Brustkrebs aufgetreten ist, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass sich später auch in der anderen Brust eine Krebserkrankung entwickeln wird, bei etwa 60 Prozent. Daneben stellen BRCA1-Mutationen auch einen Risikofaktor für die Entstehung von Ovarial-, Kolon-, Pankreas- und Prostatakarzinomen dar. Das lebenslange Risiko von BRCA1- oder BRCA2-Mutationsträgerinnen, ein Ovarialkarzinom zu entwickeln, wird auf etwa 10 bis 40 Prozent geschätzt.
Auch Mutationen in den erst vor wenigen Jahren identifizierten Genen RAD51C (BRCA3) und RAD51D (beide auf dem langen Arm von Chromosom 17) scheinen ein ähnlich hohes Risiko für Brustkrebs zu vermitteln.
Das amerikanische Nationale Krebsinstitut NCI betont, dass die meisten Untersuchungen über die Auswirkungen des BRCA1- und BRCA2-Gen an Familien durchgeführt wurden, in denen ein stark erhöhtes Auftreten von entsprechenden Krebserkrankungen vorhanden ist. Da sich die Familienmitglieder auch andere Gene teilen und sie häufig auch denselben Umwelteinflüssen unterworfen sind, gäben die Risikoeinschätzungen dieser Untersuchungen das Risiko einer Krebserkrankung durch BRCA-Genmutation der Allgemeinbevölkerung möglicherweise nicht angemessen wieder. Darüber hinaus lägen keine Zahlen aus der Allgemeinbevölkerung vor, die das Krebsrisiko von Trägerinnen einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation, mit dem von Frauen ohne diese Mutation verglichen.National Cancer Institute: BRCA1 and BRCA2: Cancer Risk and Genetic Testing
BRCA1-Gentest Es gibt einen Gentest, mit dessen Hilfe festgestellt werden kann, ob eine Patientin eine mutierte Form des BRCA1-Gens hat.
Für Frauen mit familiärer Belastung für Brust- und Eierstockkrebs übernehmen die gesetzlichen Krankenkassen die Kosten für Beratung, Gentest und Früherkennungsprogramm. Als sinnvoll wird die Durchführung des Tests angesehen, wenn eines der folgenden Kriterien in derselben familiären Linie (mütterlicherseits oder väterlicherseits) zutrifft: mindestens zwei Frauen in der Familie sind oder waren an Brustkrebs erkrankt, davon mindestens eine vor dem 51. Lebensjahr drei Frauen mit Brustkrebs in der Familie (unabhängig vom Erkrankungsalter) eine Erkrankung in der Familie mit einseitigem Brustkrebs und einem Erkrankungsalter vor dem 31. Lebensjahr ein Fall von beidseitigem Brustkrebs in der Familie, wobei die erste Erkrankung im Alter von 41 Jahren oder früher aufgetreten ist ein Fall von Eierstockkrebs in der Familie, wenn die Erkrankung vor dem 41. Lebensjahr aufgetreten ist ein Fall in der Familie mit Brust- und Eierstockkrebs zwei oder mehr Fälle von Eierstockkrebs in der Familie ein Mann mit Brustkrebs und eine Frau an Brust- oder EierstockkrebsK. Ullrich: BRCA1/2-Testung: Kriterien wurden modifiziert. In: Medical Tribune. Nr. 2, April 2008, S. 7.
Vor und nach Durchführung des Gentests sind intensive Gespräche mit der Patientin von großer Wichtigkeit.H. Keßler: Brustkrebs: Früherkennung durch Gentest – Erlösung oder Schicksalsschlag: wie ein Gentest das Leben von Frauen verändert. In: Die Zeit, Nr. 12/1996Beckmann MW, Hochrisikofamilien mit Mamma- und Ovarialkarzinomen: Möglichkeiten der Beratung, genetischen Analyse und Früherkennung., In Deutsches Ärzteblatt, 94, 1997, S. A161–A167
2008 wurden am University College Hospital in London erstmals bei einer Frau nach einer In-vitro-Fertilisation die befruchteten Embryonen mittels Präimplantationsdiagnostik (PID) auf das BRCA1-Gen hin untersucht. Sechs der elf im „Reagenzglas“ erzeugten Embryonen trugen bei der drei Tage nach der Befruchtung durchgeführten PID das mutierte BRCA1-Gen und wurden zerstört. Zwei der verbliebenen Embryonen wurden in die Gebärmutter verpflanzt. Eines der Embryonen nistete sich erfolgreich ein. Die Mutter gebar Anfang Januar 2009 ein Mädchen.unbekannt: Erstes Baby ohne Brustkrebs-Gen in London geboren. In: Sächsische Zeitung, 10. Januar 2009 Der Vorgang führte zu kontroversen Diskussionen, da diese Form der genetischen Selektion von Babys äußerst umstritten ist.Erstes Baby ohne Brustkrebs-Gen in London erwartet. In: Neue Zürcher Zeitung, 20. Dezember 2008
Prävention Patientinnen mit einer genetischen Prädisposition von BRCA1 bieten sich derzeit mehrere primär und sekundär präventive Maßnahmen an.H. Eggemann: Das hereditäre Mammakarzinom – wieviele Frauen sind bedroht und was wird zur Prophylaxe / Therapie empfohlen? In: Journal Onkologie, Ausgabe 08/2005, Zeitschrift Online
Primäre Prävention Unter primärer Prävention, auch Prophylaxe genannt, versteht man Maßnahmen zur Gesundheitsförderung beziehungsweise Gesunderhaltung des Patienten.
Chemoprävention In mehreren Studien wurde die Adjuvante Therapie mit Tamoxifen, im Vergleich zur Placebogabe, bezüglich der primären Prävention einer Brustkrebserkrankung untersucht. Tamoxifen ist ein selektiver Estrogenrezeptormodulator, der als Arzneistoff zur Therapie von Mammakarzinomen eingesetzt wird. Der Wirkstoff ist von der amerikanischen FDA auch zur Prävention von Brustkrebs bei Frauen mit erhöhtem Risiko zugelassen.
Vier Jahre nach Beginn der sogenannten NASABP P-1-Studie war das Risiko für Östrogenrezeptor-positive Formen von Brustkrebs durch Tamoxifen um 49 Prozent reduziert.Fisher B et al., Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. In: J Natl Cancer Inst, 90/1998, S. 1371–88. In den zwei nachfolgenden Studien konnten diese Risikoreduktion jedoch nicht nachgewiesen werden.T. Powles, R. Eeles, S. Ashley, D. Easton, J. Chang, M. Dowsett, A. Tidy, J. Viggers, J. Davey: Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. In: The Lancet Band 352, Nummer 9122, Juli 1998, S. 98–101, doi:10.1016/S0140-6736(98)85012-5. PMID 9672274.U. Veronesi, P. Maisonneuve, A. Costa, V. Sacchini, C. Maltoni, C. Robertson, N. Rotmensz, P. Boyle: Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study. In: Lancet Band 352, Nummer 9122, Juli 1998, S. 93–97, PMID 9672273.
Vorbeugende Entfernung der Eierstöcke und Eileiter In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass eine beidseitige vorbeugende Entfernung der Eierstöcke und Eileiter (eine Salpingoovariektomie) eine Senkung des Krebsrisikos bei Trägerinnen einer BRCA1-Mutation bewirkt. Es sollten immer Eileiter und Eierstöcke bds. entfernt werden, da auch die Eileiter krebsgefährdet sind.T. R. Rebbeck, A. M. Levin, A. Eisen, C. Snyder, P. Watson, L. Cannon-Albright, C. Isaacs, O. Olopade, J. E. Garber, A. K. Godwin, M. B. Daly, S. A. Narod, S. L. Neuhausen, H. T. Lynch, B. L. Weber: Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. In: Journal of the National Cancer Institute Band 91, Nummer 17, September 1999, S. 1475–1479, PMID 10469748.
Die Gesamtüberlebensrate über 30 Jahre wird durch eine Salpingoovariektomie im Alter von 40 Jahren um 15 % (absolut) erhöht. Eine Salpingoovariektomie zum früheren Zeitpunkt erhöht die Überlebensrate nicht und führt zu vermehrten unerwünschten Nebenwirkungen, vor allen Dingen Wechseljahresbeschwerden und Osteoporose. Bei BRCA2 Mutationen bringt eine Ovariektomie eine bestenfalls marginale Verbesserung der Gesamtüberlebensrate.
Vorbeugende Entfernung der Brüste
Die vorbeugende Amputation der Brüste (prophylaktische Mastektomie) ist durch Fortschritte beim Screening und in der Behandlung vom Brustkrebs weitgehend unnötig geworden. Zwar wird das Brustkrebsrisiko weitestgehend eliminiert, der daraus resultierende Überlebensvorteil ist jedoch bestenfalls marginal.A. W. Kurian, B. M. Sigal, S. K. Plevritis: Survival analysis of cancer risk reduction strategies for BRCA1/2 mutation carriers. In: Journal of clinical oncology Band 28, Nummer 2, Januar 2010, S. 222–231, doi:10.1200/JCO.2009.22.7991. PMID 19996031. .