Cumarin

Cumarin oder Kumarin ist ein natürlich vorkommender, aromatischer sekundärer Pflanzenstoff aus der Gruppe der Phenylpropanoide. Es besitzt einen angenehmen, vanille- bzw. heuartigen Geruch. Wird es in größeren Mengen eingenommen, ist es giftig. Cumarin ist die Stammverbindung der Stoffgruppe der Cumarine, die als Derivate des Cumarins dessen Strukturgerüst enthalten. Der Name Cumarin leitet sich vom ins Spanische übernommenen Tupí-Wort cumarú für den Tonkabohnenbaum ab, aus dessen Samen (Tonkabohnen) das Cumarin erstmals isoliert wurde.

Struktur und Eigenschaften links|mini|Nummerierung der Ringatome des Cumarins Cumarin ist eine zweikernige, heterocyclische, organische Verbindung, in der ein 2-Pyronring mit einem Benzolring anelliert ist. Cumarin gehört somit in die Gruppe der Benzopyrone. Cumarin ist der intramolekulare Ester, d. h. das Lacton der Cumarinsäure (2-Hydroxy-cis-zimtsäure).

Isocumarin ist ein Stellungisomer des Cumarins, bei dem die Carbonylgruppe und das Sauerstoffatom vertauscht sind.

Der Geruch von Cumarin wird als angenehm, an Vanille erinnernd duftend bzw. bittersüß, heuartig beschrieben.Compound Summary Coumarin In: PubChem Cumarin ist für den typischen Geruch verantwortlich, der z. B. beim Trocknen von Waldmeister, Gelbem Steinklee oder Gräsern entsteht.

Der Geschmack von Cumarin wird als bitter-aromatisch bzw. brennend und in Verdünnung als bitterlich, nussartig beschrieben.

Vorkommen Cumarin kommt natürlich u. a. in Süßgräsern, wie dem Gewöhnlichen Ruchgras (Anthoxanthum odoratum) und dem Duftenden Mariengras (Hierochloe odorata), in Schmetterlingsblütlern wie dem Gelben Steinklee (Melilotus officinalis), im Waldmeister (Galium odoratum) und in der Steinweichsel (Prunus mahaleb) vor. Weitere Beispiele für das Vorkommen von Cumarin sind Datteln, die Tonkabohne (Dipteryx odorata) und die Zimt-Sorten Cassiazimt (Cinnamomum cassia), indonesischer Zimt (Cinnamomum burmannii) und vietnamesischer Zimt (Cinnamomum loureiroi).Yan-Hong Wang, Bharathi Avula u. a.: Cassia Cinnamon as a Source of Coumarin in Cinnamon-Flavored Food and Food Supplements in the United States. In: J. Agric. Food Chem. 61(18), 2013, S. 4470–4476, doi:10.1021/jf4005862.

In der intakten Pflanze kommt das Cumarin meist nicht in freier Form vor, sondern ist in der Form der Cumarin-Vorstufen o-Cumarsäure bzw. Cumarinsäure glycosidisch gebunden. Erst bei Verletzung der Pflanze beziehungsweise beim Welken (Zerstörung von Pflanzenzellen) kommen das Glycosid und die zugehörige Glycosidase zusammen und durch hydrolytische Abspaltung des Zuckers wird das Aglykon in Form der Cumarin-Vorstufe frei, welche dann unter Bildung des Cumarins weiterreagiert.

Geschichte Cumarin wurde erstmals im Jahre 1813 von A. Vogel aus München, der es zunächst für Benzoesäure hielt, und vom Franzosen Jean-Baptiste-Gaston Guibourt 1820, der es als eigenständige Substanz erkannte, aus Tonkabohnen isoliert. 1846 ermittelte H. Bleibtreu die richtige Zusammensetzung und die narkotische Wirkung. 1868 gelang die erste synthetische Herstellung durch William Henry Perkin, worauf es 1876 erstmals vermarktet wurde. Ein Durchbruch auf dem Parfümmarkt und der Verwendung künstlicher Duftstoffe war das 1881 herausgekommene Parfüm Fougère Royale (deutsch: königlicher Farn) von House of Houbigant, das auf Cumarin basierte und sehr erfolgreich war.D. Lowe, Das Chemiebuch, Librero 2017, S. 176 Seit 1954 ist Cumarin als Aromastoff in den USA verboten, da in Tierexperimenten toxische Wirkungen festgestellt wurden. (PDF; 136 kB) Bundesinstitut für Risikobewertung, Stellungnahme, 16. Juni 2006.

Biosynthese Cumarin ist ein Phenylpropanoid und wird in Pflanzen ausgehend von Zimtsäure gebildet. Die Bildung des Cumarins aus Zimtsäure beinhaltet die ortho-Hydroxylierung der Zimtsäure, die Isomerisierung der CC-Doppelbindung und den Ringschluss durch intramolekulare Veresterung. Die Cumarinbildung in Pflanzen ist noch nicht vollständig aufgeklärt wordenBourgaud, F., Hehn, A., Larbat, R., Doerper, S., Gontier, E., Kellner, S., Matern, U.: Biosynthesis of coumarins in plants: a major pathway still to be unravelled for cytochrome P450 enzymes, Phytochemistry Reviews, 2006, 5, S. 293–308 aber es ist bekannt, dass Pflanzen die Zwischenprodukte o-Cumarsäure bzw. Cumarinsäure in glycosidisch gebundener Form enthalten (vgl. auch den Abschnitt zum Vorkommen).

Cumarin ist aus chemisch-struktureller Sicht die Stammverbindung zahlreicher Naturstoffe, da diese wie z. B. Umbelliferon (7-Hydroxycumarin) Derivate des Cumarins sind oder wie z. B. die Furocumarine das Cumarin-Grundgerüst als Teil ihres Ringsystems enthalten (vgl. auch den Abschnitt Derivate). Diese strukturellen Abkömmlinge des Cumarins, welche als Cumarine bezeichnet werden, werden biosynthetisch aber nicht ausgehend von Cumarin, sondern ausgehend von p-Cumarsäure, d. h. nach para-Hydroxylierung der Zimtsäure, gebildet.

Synthese Synthetisch wird Cumarin nach Perkin (Perkinsche Synthese) aus Salicylaldehyd und Essigsäureanhydrid hergestellt:

rahmenlos|hochkant=2.5|zentriert|Cumarinsynthese

Ein alternatives Herstellungsverfahren ist der Raschig-Prozess aus o-Kresol.

Analytik Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Cumarin gelingt nach angemessener Probenvorbereitung durch Kopplung der HPLC bzw. Gaschromatographie mit der Massenspektrometrie.Z. Ren, B. Nie, T. Liu et al.: Simultaneous Determination of Coumarin and Its Derivatives in Tobacco Products by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. In: Molecules, 21(11), 2016, pii: E1511, PMID 27834935.G. Zhao, C. Peng, W. Du, S. Wang: Pharmacokinetic study of eight coumarins of Radix Angelicae Dahuricae in rats by gas chromatography-mass spectrometry. In: Fitoterapia, 89, 2013, 250–6, PMID 23774663.B. Li, X. Zhang, J. Wang et al.: Simultaneous characterisation of fifty coumarins from the roots of Angelica dahurica by off-line two-dimensional high-performance liquid chromatography coupled with electrospray ionisation tandem mass spectrometry. In: Phytochem Anal., 25(3), 2014, 229–40, PMID 24481589.

Verwendung Duftstoff Cumarin dient vor allem als Duftstoff in der Parfümerie.Juliane Daphi-Weber, Heike Raddatz, Rainer Müller: Untersuchung von Riechstoffen – Kontrollierte Düfte, S. 94–95, in Band V der Reihe HighChem hautnah – Aktuelles aus der Lebensmittelchemie (Herausgegeben von der Gesellschaft Deutscher Chemiker) 2010, ISBN 978-3-936028-64-5.

Aromastoff In Form von welken Waldmeisterblättern wird es in der Küche verwendet, zum Beispiel zum Aromatisieren von Maibowle.

Die Tonkabohne enthält größere Mengen an Cumarin, das daher oft daraus gewonnen wird. Wegen der Eigenschaft von Cumarin, den Geschmack der echten Vanille vorzutäuschen, wird es seit Anfang des 20. Jahrhunderts fälschlich als mexikanische Vanille bezeichnet und als Ersatz für die Gewürzvanille (Vanilla planifolia) verwendet.

Die Verwendung von Cumarin als Aromastoff ist jedoch in einigen Gebieten (zum Beispiel USA, Europäische Union) gesetzlich eingeschränkt.Opinion of the Scientific Panel on food additives, flavourings, processing aids and materials in contact with food (AFC) related to Coumarin. Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA); efsa.europa.eu (PDF) In der Europäischen Union ist Cumarin nach der Verordnung (EG) Nr. 1334/2008, der sogenannten Aromenverordnung, ein Stoff, der Lebensmitteln nicht als solcher zugesetzt werden darf.Art. 6 Abs. 1 der mit Anhang III, Teil A. Ein Verstoß, also auch das fahrlässige Zusetzen stellt in Deutschland nach § 58 Abs. 2a Ziff. 1 LFGB eine Straftat dar. Allerdings dürfen Aromen oder Lebensmittelzutaten mit Aromaeigenschaften, in denen Cumarin natürlicherweise vorkommt, Lebensmitteln zugesetzt werden. Dabei gelten für bestimmte Lebensmittelgruppen Cumarin-Höchstmengen, die nicht überschritten werden dürfen:Art. 6 Abs. 2 mit Anhang III Teil B des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 2008 (Aromenverordnung). traditionelle und/oder saisonale Backwaren, bei denen Zimt in der Kennzeichnung angegeben ist: 50 mg pro kg Frühstücksgetreideerzeugnisse einschließlich Müsli: 20 mg pro kg Feine Backwaren außer traditionelle und/oder saisonale Backwaren, bei denen Zimt in der Kennzeichnung angegeben ist: 15 mg pro kg Dessertspeisen: 5 mg pro kg

Im Winter 2006/2007 machte Cumarin in Deutschland Schlagzeilen, als durch den in Weihnachtsgebäck verwendeten Zimt eine gegenüber dem gesetzlichen Höchstwert vielfach erhöhte Menge des Aromas gefunden wurde.

Tabakprodukte Der Zusatz von Cumarin zu Tabakprodukten ist entsprechend dem Tabakerzeugnisgesetz und der Tabakerzeugnis-Verordnung (vgl. Anlagen 1 zu § 4 der TabakerzV) in Deutschland seit 2016 nicht mehr verboten. In elektronischen Zigaretten und Nachfüllbehältern ist Cumarin aber weiterhin ein verbotener Inhaltsstoff (vgl. Anlagen 2 zu § 4 der TabakerzV).Verordnung über Tabakerzeugnisse und verwandte Erzeugnisse (Tabakerzeugnisverordnung – TabakerzV)

Nach der Schweizer Tabakverordnung darf der Gesamtgehalt 0,1 Massenprozent nicht übersteigen.

Kosmetika In Europa darf Cumarin in Kosmetika unbegrenzt eingesetzt werden. Überschreitet der Cumarin-Gehalt eines Kosmetikums jedoch einen gewissen Wert, so muss Cumarin in der Liste der Bestandteile des Kosmetikums angegeben werden. Dies ist bei Cumarin-Konzentrationen von mehr als 0,001 % in Mitteln, die nach der Anwendung auf der Haut verbleiben, und von mehr als 0,01 % in Mitteln, die nach der Anwendung abgespült werden, der Fall (vgl. Eintrag 2H-1-Benzopyran-2-on bzw. Coumarin in Anhang III der Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 über kosmetische Mittel).

Weitere Verwendungen Des Weiteren wird Cumarin als Substrat bei der Markerreaktion für CYP2A6 im In-vitro-Metabolismus verwendet und wird dabei zu 7-Hydroxycumarin (Umbelliferon) verstoffwechselt.

Derivate des Cumarins Naturstoffe Natürlich vorkommende Derivate des Cumarins sind am Benzolring des Cumarins in den Positionen 5, 6, 7 und/oder 8 durch Hydroxy- bzw. Methoxygruppen substituierte Verbindungen und ihre Glycoside. Beispiele sind Umbelliferon (7-Hydroxycumarin), Esculetin (6,7-Dihydroxycumarin), Scopoletin (7-Hydrox-6-methoxyycumarin), Daphnetin (5,6-Dihydroxycumarin) und Fraxetin (7,8-Dihydroxy-6-Methoxycumarin).

In der Naturheilkunde werden Extrakte aus Eschenrinde verwendet, deren Wirkung möglicherweise dem Fraxin, einem Glucosid des Fraxetins, zugeschrieben werden kann.Takaaki Yasuda, Mai Fukui, Takahiro Nakazawa, Ayumi Hoshikawa, Keisuke Ohsawa: Metabolic Fate of Fraxin Administered Orally to Rats. In: J. Nat. Prod. 2006, 69(5), S. 755–757 (doi:10.1021/np0580412).

Die Furocumarine vom Psoralen- bzw. Angelicin-Typ, die Pyranocumarine und die Methylendioxycumarine enthalten das Cumarin-Grundgerüst als Teil ihres kondensierten Ringsystems.

Synthetische Derivate Derivate des Cumarins, die 4-Hydroxycumarine, z. B. Phenprocoumon, Warfarin und Ethylbiscoumacetat werden bei entsprechend risikobehafteten Personen als blutgerinnungshemmende Arzneistoffe eingesetzt, um beispielsweise ischämische Schlaganfälle zu verhindern. Außerdem werden sie als Rodentizide vor allem zur Bekämpfung von Ratten eingesetzt, da sie in entsprechend hoher Dosierung zu tödlichen inneren Blutungen führen.

In der Form der fluoreszierenden Cumarin-Farbstoffe finden Derivate des Cumarins Anwendung als effektive Farbstoffe in Farbstofflasern und als optischer Aufheller. Die in Farbstofflasern genutzten Cumarin-Farbstoffe emittieren Licht im blauen bis in den grünen Spektralbereich des Lichtspektrums.

Derivate des Cumarins finden als photolabile Schutzgruppen Anwendung.Hagen, V., Dekowski, B., Kotzur, N., Lechler, R., Wiesner, B., Briand, B., Beyermann, M.: {7‐[Bis (carboxymethyl) amino] coumarin‐4‐yl} methoxycarbonyl Derivatives for Photorelease of Carboxylic Acids, Alcohols/Phenols, Thioalcohols/Thiophenols, and Amines, Chemistry–A European Journal, 2008, 14(5), S. 1621–1627