Squalen (mit Betonung auf der letzten Silbe Squalen), Summenformel: C30H50, ist eine organische, ungesättigte Verbindung aus der Gruppe der Triterpene und der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, die von allen höheren Organismen produziert wird. Der Stoff spielt auch im menschlichen Stoffwechsel eine wichtige Rolle.J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L. Stryer: Biochemie. 5. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2003, ISBN 3-8274-1303-6.
Geschichte Squalen wurde 1906 von Mitsumaru Tsujimoto in Haifischleber entdeckt und 1916 als Reinsubstanz isoliert. Er erkannte es als Kohlenwasserstoff, bestimmte die korrekte Summenformel C30H50 und schlug aufgrund der Herkunft aus Haifischleber den Namen „Squalen“ vor, nach der Familie der Squalidae (). Die systematische medizinische Forschung wurde erst 1930 durch Keijiro Kogami von der Tokyo Imperial University angestoßen.
Nobelpreisträger Paul Karrer verifizierte 1931 die exakte chemische Struktur des Squalens durch Totalsynthese.Paul Karrer: Lehrbuch der Organischen Chemie. 3. Auflage. G. Thieme, Stuttgart 1933, S. 60. 1935 wurde Squalen erstmals in Olivenöl und damit in einem pflanzlichen Produkt aufgefunden.
Natürliches Vorkommen Squalen ist in der Natur weit verbreitet, da es in allen höheren Lebewesen und damit auch im Menschen vorkommt. Es ist ein wesentlicher Bestandteil der HautlipideS. Ekanayake Mudiyanselage, M. Hamburger, J. J. Thiele: Ultraviolet A Induces Generation of Squalene Monohydroperoxide Isomers in Human Sebum and Skin Surface Lipids In Vitro and In Vivo. In: Journal of Investigative Dermatology. 120, 6, 2003, S. 915–922, doi:10.1046/j.1523-1747.2003.12233.x. und kommt ebenfalls im menschlichen Blutserum vor. Die natürliche Menge von körpereigenem Squalen im menschlichen Blut beträgt etwa 250 ng/ml.T. A. Miettinen: Diurnal variation of cholesterol precursors squalene and methyl sterols in human plasma lipoproteins. In: Journal of Lipid Research. 23, 3, 1982, S. 466–473. PMID 7200504.K. Nikkilä, T. A. Miettinen: Serum and hepatic cholestanol, squalene and noncholesterol sterols in man: A study on liver transplantation. In: Hepatology. 15, 5, 1992, S. 863–870. PMID 1568728.
Squalen kommt in verschiedenen Lebensmitteln in hohen Konzentrationen vor, beispielsweise in ZiegenmilchJ. Cerbulis, V. P. Flanagan, H. M. Farrell Jr.: Composition of the hydrocarbon fraction of goats’ milk. In: Journal of Lipid Research. 26, 12, 1985, S. 1438–1443. PMID 4086946. und in vielen pflanzlichen Ölen wie Olivenöl (0,1–0,7 %), Weizenkeimöl oder Reisöl (unter 0,03 %). Das Hauptvorkommen sind allerdings Fischöle. Am höchsten ist der Gehalt in Lebertran verschiedener Haie (40–90 %), doch auch in vielen anderen Fischölen ist es in hohem Anteil (bis zu 30 %) enthalten.Squalen. In: wissenschaft-online Lexikon der Ernährung.
Eigenschaften und biologische Wirkung Squalen ist eine farblose, ölige Flüssigkeit, die aufgrund ihres ungesättigten Charakters aus der Luft Sauerstoff aufnimmt und leicht polymerisiert. Es ist nahezu unlöslich in Wasser, aber gut löslich in Aceton, Ether, Petrolether und anderen unpolaren Lösungsmitteln.Squalen. In: wissenschaft-online Lexikon der Biologie. Squalen ist ein AntioxidansRao MK Govind, K. T. Achaya: Antioxidant activity of squalene. In: Journal of the American Oil Chemists’ Society. 45, 4, 1986, S. 296, doi:10.1007/BF02652431. und kann im Gegensatz zu den meisten anderen Antioxidantien in höheren Konzentrationen im Körper gespeichert werden. So können beispielsweise Lycopin und Ubichinon nicht auf hohem Niveau im menschlichen Körper gespeichert werden, da sie bereits bei Konzentrationen von mehr als 10 µM toxisch wirken, während Squalen selbst bei 100 µM nicht toxisch wirkt.
In Nahrung erhaltenes Squalen wird größtenteils über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen und im Körper metabolisiert.
Verwendung Squalen wird industriell zu Squalan hydriert, das als Salbengrundlage, aber auch als Schmiermittel und Transformatorenöl Verwendung findet.
Squalen ist Bestandteil von Adjuvanzien wie zum Beispiel AS03 und MF59, die als Wirkverstärker Impfstoffen zugesetzt werden. Paul-Ehrlich-Institut, Fachliche Information für Ärzte und Apotheker: Pandemie-Impfstoffe in der Schwangerschaft; abgerufen am 8. Juni 2010. Reines Squalen selbst entfaltet dabei nicht eine Wirkung als Adjuvans. Squalenhaltige Adjuvanzien als Emulsion sind beispielsweise in den Impfstoffen Pandemrix oder Celtura enthalten, die in Deutschland zur Eindämmung der Pandemie H1N1 2009 im Rahmen der Schweinegrippe-Impfung eingesetzt wurden. Die bei Impfstoffen enthaltene Squalenmenge überschreitet dabei nicht die Menge, die täglich durch die Nahrung aufgenommen wird. Zur Verwendung in Impfstoffen muss das verwendete Squalen einen hohen Reinheitsgehalt aufweisen. Dieses wird in der Regel aus der Leber von Haien gewonnen, insbesondere der von Dornhaien. Alternative Quellen aus Pflanzen („Phytosqualan“) oder aus Mikroorganismen (z. B. aus marinen Hefearten)Impfstoff-Verstärker aus dem Labor statt aus der Haileber wissenschaft.de. Abgerufen am 15. Oktober 2020. werden untersucht. Darüber hinaus wird Squalen als Bestandteil neuerer Adjuvanzien wie CAF19 und CAF24 (Cationic Adjuvant Formulation) getestet.
In der Alternativmedizin wird Haifischleberöl als Mittel u. a. gegen Krebserkrankungen, chronische Müdigkeit und als Stärkung des Immunsystems propagiert. Der aktive Wirkstoff soll hierbei Squalen sein, das im Haifischleberöl und anderen Fischölen reichlich vorhanden ist. Tatsächlich fehlen für die Verwendung des Haifischleberöls oder eines seiner Bestandteile als Therapeutikum ausreichenden Belege in Form von klinischen Studien. Außerdem wurde für tierexperimentelle Arbeiten Squalen injiziert, nicht oral verabreicht.
Biosynthese Squalen wird ausgehend von Isopentenylpyrophosphat durch eine Reihe von Kondensationsreaktionen synthetisiert. Dabei entsteht zunächst Geranylpyrophosphat, dieses kondensiert dann mit Isopentenylpyrophosphat zu Farnesylpyrophosphat. Alle Kondensationen katalysiert die Geranyltransferase. Zwei Moleküle Farnesylpyrophosphat werden schließlich unter NADPH-Verbrauch zu Squalen verknüpft, was durch die Squalensynthase im endoplasmatischen Retikulum katalysiert wird.
mini|zentriert|740px|Die Schwanz-zu-Schwanz-Verknüpfung von zwei Molekülen Farnesylpyrophosphat zu Squalen katalysiert die Squalen-Synthase
Analytik Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung in den unterschiedlichen Untersuchungsgütern gelingt nach angemessener Probenvorbereitung durch die Kopplung der Gaschromatographie mit der Massenspektrometrie.R. Michael-Jubeli, J. Bleton, A. Baillet-Guffroy: High-temperature gas chromatography-mass spectrometry for skin surface lipids profiling. In: J Lipid Res. 52(1), Jan 2011, S. 143–151. PMID 20952798.E. Camera, M. Ludovici, M. Galante, J. L. Sinagra, M. Picardo: Comprehensive analysis of the major lipid classes in sebum by rapid resolution high-performance liquid chromatography and electrospray mass spectrometry. In: J Lipid Res. 51(11), Nov 2010, S. 3377–3388. PMID 20719760.S. Achiraman, G. Archunan, B. Abirami, P. Kokilavani, U. Suriyakalaa, D. SankarGanesh, S. Kamalakkannan, S. Kannan, Y. Habara, R. Sankar: Increased squalene concentrations in the clitoral gland during the estrous cycle in rats: an estrus-indicating scent mark? In: Theriogenology. 76(9), Dez 2011, S. 1676–1783. PMID 21924481. Auch für forensische Untersuchungen von Fingerabdrücken kann die Methode eingesetzt werden.K. G. Asano, C. K. Bayne, K. M. Horsman, M. V. Buchanan: Chemical composition of fingerprints for gender determination. In: J Forensic Sci. 47(4), Jul 2002, S. 805–807. PMID 12136987.C. Weyermann, C. Roux, C. Champod: Initial results on the composition of fingerprints and its evolution as a function of time by GC/MS analysis. In: J Forensic Sci. 56(1), Jan 2011, S. 102–108. PMID 20707835.
Funktion Squalen wird für die Synthese aller cyclischen Triterpene und Steroide als Zwischenstufe gebildet, etwa in der Biosynthese von Cholesterin, Steroiden (Hormonen wie u. a. Östrogene, Testosteron, Kortisol) und Vitamin D. Dabei wird Squalen zunächst durch eine Monooxygenase unter NADPH-Verbrauch aktiviert, es entsteht Squalenepoxid (2,3-Oxidosqualen). Dieses wird schließlich durch die Oxidosqualencyclase in Lanosterin cyclisiert. Durch eine Reihe nachfolgender Reaktionen entstehen entweder Cholesterin oder Ergosterin.
Gesundheitliche Kontroverse Aufgrund seiner aktivierenden Wirkung auf das Immunsystem wurde oft vermutet, dass Squalen unter bestimmten Bedingungen Autoimmunkrankheiten auslösen oder deren Entwicklung begünstigen kann. Unter anderem wurde Squalen mit dem Golfkriegs-Syndrom in Verbindung gebracht, da es vermeintlich in dem Anthrax-Impfstoff enthalten war, mit welchem am Golfkrieg 1991 beteiligte amerikanische Soldaten gegen den als biologische Waffe einsetzbaren Milzbranderreger Bacillus anthracis immunisiert werden sollten.
Der Zusammenhang zwischen Squalen und Golfkriegs-Syndrom wird in erster Linie auf eine Studie aus dem Jahr 2000 von Asa et al. mit 144 Golfkriegsveteranen zurückgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie besagen, dass bei 95 % der untersuchten am Golfkriegs-Syndrom erkrankten Veteranen und bei 0 % (< 0.001 %) der nicht erkrankten Veteranen Antikörper gegen Squalen festgestellt wurden, was als Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Squalen und Symptomen gewertet wurde.P. B. Asa, Y. Cao, R. F. Garry: Antibodies to Squalene in Gulf War Syndrome. In: Experimental and Molecular Pathology. 68, 1, 2000, S. 55–64. PMID 10640454. Allerdings schließt die Studie mit der Aussage: „Es ist wichtig zu beachten, dass wir in unseren Untersuchungen keinen Beweis dafür finden konnten, dass Squalen als Adjuvans in den Impfstoffen für militärisches oder sonstiges Personal verwendet wurde.“ Anschließende Untersuchungen stellten zudem gravierende methodische Mängel in der Studie fest.United States Department of Defense, P. B. Asa, Y. Cao, R. F. Garry: ha.osd.mil; abgerufen am 9. Juni 2010.
In einer im Jahr 2002 veröffentlichten Studie betonten Asa et al. erneut einen Zusammenhang zwischen Squalen-Antikörpern und den Symptomen des Golfkriegs-Syndroms, welcher auf die Gegenwart von Squalen in einigen der Impfdosen zurückzuführen sei.P. B. Asa, R. B. Wilson, R. F. Garry: Antibodies to Squalene in Recipients of Anthrax Vaccine. In: Experimental and Molecular Pathology. 73, 1, 2002, S. 19–27. PMID 12127050. Andere Studien zeigten jedoch, dass die verwendeten Impfstoffe kein Squalen als Wirkverstärker enthielten.R. J. Spanggord, B. Wu, M. Sun, P. Lim, W. Y. Ellis: Development and application of an analytical method for the determination of squalene in formulations of anthrax vaccine adsorbed. In: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 29, 1–2, 2002, S. 183–193. PMID 12062677. Zwar wurden mit einer verbesserten Analysemethode später in einer einzigen Flasche (Bezeichnung FAV008) von 44 Flaschen aus insgesamt 38 Chargen geringfügige Spuren (80 ng/ml) Squalen festgestellt.R. J. Spanggord, M. Sun, P. Lim, W. Y. Ellis: Enhancement of an analytical method for the determination of squalene in anthrax vaccine adsorbed formulations. In: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 42, 4, 2006, S. 494–499. PMID 16762524. Allerdings wurde diese nicht als Adjuvans zugesetzt, sondern ist vermutlich das Resultat von Verunreinigungen durch Fingerabdrücke auf unzureichend gereinigten Laborgeräten.Food and Drug Administration: Q&A: The Facts on Squalene. (PDF; 1,8 MB) 3. Juli 2005; abgerufen am 9. Juni 2010.K. G. Asano, C. K. Bayne, K. M. Horsman, M. V. Buchanan: Chemical composition of fingerprints for gender determination. In: Journal of Forensic Sciences, 47, 4, 2002, S. 805–807. PMID 12136987.