Die membranöse Glomerulonephritis (membranöse Glomerulopathie, epimembranöse Glomerulonephritis, membranöse Nephropathie) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Nierenkörperchen. Als Ursache werden unter anderem Antikörper gegen Proteine der Podozyten angenommen, einer Zellschicht, die im Nierenkörperchen auf der Filtrationsmembran (glomeruläre Basalmembran) liegt.
Im Erwachsenenalter ist die membranöse Glomerulonephritis häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms, das mit hohen Eiweißverlusten über den Urin, Wassereinlagerungen und Störungen im Stoffwechsel der Blutfette einhergeht. Die Diagnose wird durch Nierenpunktion und feingewebliche sowie elektronenmikroskopische Untersuchung des gewonnenen Nierengewebes gestellt. Kennzeichnend ist die Ablagerung von Komplexen aus Antikörper und Antigen (Immunkomplexen) auf der Außenseite der glomerulären Basalmembran.
Der Verlauf der membranösen Glomerulonephritis ist sehr variabel, ca. ein Drittel der Fälle heilt spontan aus, ca. ein Drittel bleibt im Verlauf stabil und ca. ein Drittel führt zum chronischen Nierenversagen.
Die Behandlung erfolgt mit Medikamenten, welche das Immunsystem hemmen (immunsuppressive Therapie): Cortison, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Cyclosporin und Mycophenolat-Mofetil.
Epidemiologie In alten Nierenbiopsie-Statistiken war die membranöse Glomerulonephritis die häufigste Diagnose bei erwachsenen Patienten mit Proteinurie und nephrotischem Syndrom. Der relative Anteil membranöser Glomerulonephritiden an Nierenbiopsien hat in den letzten Jahren kontinuierlich abgenommen. Möglicherweise ist dies auf eine Zunahme der Fälle von fokal segmental sklerosierender Glomerulonephritis zurückzuführen.
Die membranöse Glomerulonephritis kommt in allen ethnischen Gruppen und bei beiden Geschlechtern vor. Die idiopathische (= Ursache unbekannt) membranöse Glomerulonephritis ist allerdings bei Männern über 40 Jahren und weißer Hautfarbe häufiger. Bei jüngeren Frauen sollte bei membranöser Glomerulonephritis an eine Lupusnephritis gedacht werden. Bei Kindern ist die membranöse Glomerulonephritis seltener und häufig mit einer Hepatitis B assoziiert.
Pathologie mini|Im Elektronenmikroskop sichtbare Veränderungen des Nierenkörperchens bei Membranöser Glomerulonephritis Schwarz - Immunkomplexe Dunkelviolett - Basalmembran Pink - Endothel Grün - Viscerales Epithel Hellviolett - Mesangium In der Lichtmikroskopie findet sich eine diffuse Verdickung der glomerulären Basalmembran in allen Nierenkörperchen (Glomeruli). Die Anzahl der Zellen ist in den Nierenkörperchen nicht vermehrt. In frühen Stadien können die Glomeruli unauffällig erscheinen, in fortgeschritteneren Stadien finden sich in der Basalmembran feine Löcher, an der Außenseite (= der subepithelialen Seite) der Basalmembranen bilden sich feine Ausziehungen, sogenannte „Spikes“. Gelegentlich können in der Trichrom-Färbung subepitheliale Proteinablagerungen nachgewiesen werden. Bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung kommt es zur Vernarbung (Sklerose) der Nierenkörperchen und Veränderungen von Nierenkanälchen (Tubuli) und Zwischengewebe (Interstitium) der Niere.
In der Fluoreszenzmikroskopie findet man feine körnelige Ablagerungen von IgG und C3 entlang der Basalmembran.
Die Elektronenmikroskopie zeigt elektronendichte Ablagerungen (Depots) an der Außenseite (der subepithelialen) Seite der Basalmembran, eine Verschmelzung der darüber liegenden Fußfortsätze der glomerulären Deckzellen (Podozyten) sowie eine Verbreiterung der Basalmembran durch Ablagerung neu gebildeter extrazellulärer Matrix zwischen den Immundepots, den „Spikes“. Im Verlauf der Erkrankung werden die Immundepots schließlich vollständig von der Basalmembran umschlossen.
Der Grad der Veränderungen der Basalmembran ermöglicht eine histologische (feingewebliche) Stadieneinteilung, die aber nicht mit der Schwere der Erkrankung oder dem Ansprechen auf Medikamente korreliert. Stadium I: Vereinzelte kleine Ablagerungen (Immundepots) ohne Verdickung der Basalmembran. Stadium II: Ausgedehntere Immundepots mit Baslamembranausziehungen (Spikes) zwischen den Depots und Verdickung der Basalmembran. Stadium III: Die Immundepots sind vollständig von Basalmembran umgeben (intramembranöse Immundepots), die Basalmembran ist verdickt. Stadium IV: Unregelmäßige Verdickung der Basalmembran mit Immundepots innerhalb der Membran.
Pathogenese Aufgrund von Befunden, die an experimentellen Modellen erhoben wurden, vermutet man, dass sich die Immundepots an Stelle der Ablagerung („in situ“) bilden. Dazu müssen IgG-Antikörper die Basalmembran passieren, und Antigene binden, die entweder an den Fußfortsätzen oder in deren Nähe exprimiert werden, oder aber aus dem Blutkreislauf an die Außenseite der Basalmembran gelangt sind.
Tiermodell Heymann-Nephritis (Megalin) Bereits 1959 gelang es Heymann, in Ratten eine membranöse Glomerulonephritis hervorzurufen, in dem er die Tiere mit einem Extrakt von Nierentubulus-Zellen in Freund’schem Adjuvans impfte. Als Zielantigene konnten zwischenzeitlich Megalin und Cubilin identifiziert werden, die in Membran-Einstülpungen von tubulären und glomerulären Epithelzellen, den Clathrin coated pits, exprimiert werden und für die Endozytose vieler Stoffe in mehreren Gewebetypen verantwortlich sind.
Die Bildung von Immunkomplexen auf der Außenseite der Basalmembran führt zur Komplement-Aktivierung. Dadurch werden die Podozyten geschädigt. Eine Störung des Zytoskeletts führt zum Verlust der Integrität der glomerulären Schlitzmembran. Dies wiederum führt zum Übertritt von Eiweiß in den Urin, zur Proteinurie. Zudem kommt es zu einer Überproduktion von Bestandteilen der Basalmembran, Kollagen IV und Laminin, und so zur Verbreiterung der Basalmembran.
Beim Menschen war das Antigen, welches für die membranöse Nephritis verantwortlich ist, lange Zeit nicht bekannt – Megalin wird im menschlichen Glomerulus nicht exprimiert.
Vorgeburtliche (antenatale) membranöse Glomerulonephritis (Neutrale Endopeptidase) Beobachtung an der antenatalen membranösen Nephritis legten einen ähnlichen Pathomechanismus auch beim Menschen nahe: Im menschlichen Glomerulus exprimieren die Podozyten das Enzym neutrale Endopeptidase. Fehlt der Mutter aufgrund einer Mutation dieses Enzym, kann es während der ersten Schwangerschaft zu einer Immunisierung der Mutter kommen, wenn der Fetus dieses Enzym in der Niere exprimiert. Bei einer zweiten Schwangerschaft können mütterliche Antikörper gegen neutrale Endopeptidase die Plazenta passieren und im Fetus eine membranöse Glomerulonephritis mit nephrotischem Syndrom hervorrufen. Einige Monate nach der Geburt verschwinden die mütterlichen Antikörper aus dem kindlichen Blut, die Immundepots in der Niere lösen sich auf, das nephrotische Syndrom heilt spontan aus.
Idiopathische membranöse Glomerulonephritis (Phospholipase-A2-Rezeptor Typ M; THSD7A) 2009 beschrieben Beck et al. im Serum von 70 % untersuchter Patienten mit idiopathischer membranöser Glomerulonephritis einen Antikörper vom Typ IgG4, welcher mit einem bestimmten Protein aus dem Extrakt von Nierenkörperchen reagiert. Das Protein wurde als Phospholipase-A₂-Rezeptor Typ M (PLA2R) identifiziert. Dieses Rezeptorprotein wird in normalen humanen Nierenkörperchen auf der Oberfläche der Podozyten exprimiert und kann bei Patienten mit membranöser Glomerulonephritis auch in den Immundepots nachgewiesen werden. Im Serum kann das Antigen PLA2R dagegen nicht nachgewiesen werden. Dies ist ein starker Hinweis darauf, dass bei der membranösen Glomerulonephritis die Immunkomplexe direkt an den Podozyten gebildet werden und nicht etwa zunächst im Serum mit anschließender Ablagerung an der Außenseite der glomerulären Basalmembran. Für den Phospholipase-A2-Rezeptor-Antikörper sind mittlerweile kommerzielle Tests flächendeckend verfügbar. Da der Antikörpertiter mit der Krankheitsaktivität korreliert, kann er zur Therapieentscheidung und Therapiemonitoring verwendet werden. Neben dem PLA2-Rezeptor-AK ist mittlerweile ein Antikörper gegen die Thrombospondin Typ 1 Domäne 7A (THSD7A) identifiziert worden.An S. De Vriese, Richard J. Glassock, Karl A. Nath, Sanjeev Sethi, Fernando C. Fervenza: A Proposal for a Serology-Based Approach to Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017 Feb; 28(2): 421–430 doi:10.1681/ASN.2016070776
Frühkindliche membranöse Glomerulonephritis (Rinderserumalbumin) Bei Kindern im Alter zwischen 5 Monaten und 2,3 Jahren mit membranöser Nephropathie wurden im Blut hohe Konzentrationen an Rinderserumalbumin und dagegen gerichtete Antikörper vom Typ IgG1 und IgG4 gefunden. Diese Antikörper konnten zusammen mit Rinderserumalbumin auch in den epimembranösen Ablagerungen der Nierenkörperchen nachgewiesen werden. Auch im Eluat von Nierenbiopsien fand sich IgG1 und IgG4, das mit Rinderserumalbumin reagierte. Man nimmt an, dass im Darm geringe Mengen von Rinderserumalbumin aus Kuhmilch in unverdauter oder teilweise verdauter Form aufgenommen werden können. So findet man im Blut von fast allen Kleinkindern Antikörper gegen Rinderserumalbumin. Bei den Kindern mit membranöser Nephropathie waren die Serum-Spiegel von Rinderserumalbumin höher als bei gesunden Kontrollen und das Rinderserumalbumin lag in kationischer (positiv geladener) Form vor. Unter Behandlung mit Prednison, Mycophenolat-Mofetil oder Cyclosporin kam es bei allen Kindern zu einer teilweisen oder vollständigen Remission.
Sekundäre membranöse Glomerulonephritis In Fällen, bei denen die membranöse Glomerulonephritis Folge einer anderen Erkrankung war, konnten spezifische Antigene in den Immundepots nachgewiesen werden: Doppelstrang-DNA bei Lupus erythematodes, Thyreoglobulin bei Thyreoiditis, Hepatitis B-Antigen, Treponema-Antigen und Helicobacter pylori-Antigen bei den entsprechenden Infektionen, sowie Carcinoembryonales Antigen und Prostataspezifisches Antigen bei Tumorerkrankungen.
Bei der feingeweblichen Untersuchung weisen folgende Befunde auf eine sekundäre Genese der membranösen Glomerulonephritis hin: Zellvermehrung in Mesangium und Kapillarknäuel (mesangiale und endikapilläre Proliferation) Immunhistologischer Nachweis aller Immunglobulin-Klassen und Komplementkomponente C1q. Nachweis anderer Immunglobuline als IgG4. Immundepots auf der Innenseite der Basalmembran (subendotheliale Immundepots), im Mesangium, entlang der Basalmembranen der Nierenkanälchen (tubuläre Basalmembranen) oder in Gefäßwänden. Elektronenmikroskopisch nachweisbare röhren- oder netzförmige (tubuloretikuläre) Einschlüsse in den Endothelzellen des Kapillarknäuels der Nierenkörperchen.
Die Rolle der T-Zellen Neben Antikörpern sind auch T-Helferzellen an der Pathogenese der Glomerulonephritiden beteiligt.
Th1-Helferzellen überwiegen bei Glomerulonephritiden, die mit einem vermehrten Zellwachstum einhergehen, wie der rasch progressiven Glomerulonephritis. Bei der membranösen Glomerulonephritis überwiegen dagegen, wie bei der Minimal-Change-Glomerulonephritis, Th2-Helferzellen.
Genetik Eine genomweite Assoziationsstudie an 556 Patienten europäischer Herkunft ergab eine Assoziation mit zwei Einzelnukleotid-Polymorphismen. Auf Chromosom 2q24 fand sich eine Assoziation mit dem Gen für den Phospholipase-A₂-Rezeptor Typ M (PLA2R1). Die engste Assoziation bestand jedoch zu einem Allel auf Chromosom 6p21, das für ein HLA-Klasse II Antigen (HLA-DQA1) codiert. Dieses Allel erleichtert möglicherweise eine Autoimmunreaktion gegen körpereigene Antigene, wie Varianten des PLA2R1.
Ätiologie In etwa 75 % der Fälle von membranöser Glomerulonephritis wird keine Ursache gefunden (idiopathische membranöse Glomerulonephritis).
Für das Vorliegen einer sekundären membranösen Glomerulonephritis, die eine andere Erkrankung zur Ursache hat, sprechen: Tubuloretikuläre Strukturen in den Podozyten, die durch Interferon alpha hervorgerufen werden, sprechen für einen Lupus erythematodes (Abb. unter).